stringtranslate.com

Радикальная циклизация

Реакции радикальной циклизации — это органические химические превращения , которые дают циклические продукты через радикальные промежуточные продукты. Они обычно протекают в три основных этапа: селективное образование радикалов, радикальная циклизация и превращение циклизованного радикала в продукт. [1]

Введение

Реакции радикальной циклизации производят моно- или полициклические продукты посредством действия радикальных промежуточных соединений. Поскольку они являются внутримолекулярными превращениями, они часто очень быстры и селективны. Селективное образование радикалов может быть достигнуто на атомах углерода, связанных с различными функциональными группами , и реагенты, используемые для осуществления образования радикалов, многочисленны. Этап радикальной циклизации обычно включает атаку радикала на кратную связь. После того, как этот этап происходит, полученные циклизованные радикалы гасятся посредством действия поглотителя радикалов , процесса фрагментации или реакции переноса электронов. Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными продуктами; образование меньших и больших колец наблюдается редко.

Для эффективной радикальной циклизации необходимо соблюдение трех условий:

Преимущества: поскольку радикальные промежуточные продукты не являются заряженными видами, условия реакции часто мягкие, а толерантность к функциональным группам высока и ортогональна многим полярным процессам. Реакции можно проводить в различных растворителях (включая арены, спирты и воду), пока растворитель не имеет слабой связи, которая может подвергаться абстрагированию, а продукты часто являются синтетически полезными соединениями, которые могут быть продолжены с использованием существующих функциональных возможностей или групп, введенных во время захвата радикалов .

Недостатки: относительные скорости различных стадий реакций радикальной циклизации (и любых побочных реакций) должны тщательно контролироваться, чтобы циклизация и захват циклизованного радикала были предпочтительными. Побочные реакции иногда являются проблемой, а циклизация особенно медленная для малых и больших колец (хотя макроциклизации , которые напоминают межмолекулярные радикальные реакции, часто дают высокий выход).

Механизм и стереохимия

Преобладающий механизм

Поскольку существует множество реагентов для генерации и захвата радикалов, установление единого преобладающего механизма невозможно. Однако, как только радикал генерируется, он может реагировать с множественными связями внутримолекулярно, давая циклизированные радикальные промежуточные продукты. Два конца множественной связи образуют два возможных места реакции. Если радикал в полученном промежуточном продукте оказывается вне кольца, атака называется «экзо»; если он оказывается внутри новообразованного кольца, атака называется «эндо». Во многих случаях экзоциклизация предпочтительнее эндоциклизации (макроциклизации составляют главное исключение из этого правила). 5-гексенильные радикалы являются наиболее синтетически полезными промежуточными продуктами для радикальных циклизаций, поскольку циклизация происходит чрезвычайно быстро и экзоселективно. [3] Хотя экзорадикал менее термодинамически стабилен, чем эндорадикал, более быстрая экзоциклизация объясняется лучшим орбитальным перекрытием в экзопереходном состоянии типа кресла (см. ниже).

(1)

Заместители, которые влияют на стабильность этих переходных состояний, могут оказывать глубокое влияние на селективность сайта реакции. Карбонильные заместители в положении 2, например, способствуют замыканию 6-эндо кольца. Алкильные заместители в положениях 2, 3, 4 или 6 усиливают селективность замыкания 5-экзо.

Циклизация гомологичного 6-гептенильного радикала все еще селективна, но гораздо медленнее — в результате конкурентные побочные реакции являются важной проблемой, когда вовлечены эти промежуточные продукты. Кроме того, 1,5-сдвиги могут давать стабилизированные аллильные радикалы с сопоставимыми скоростями в этих системах. В 6-гексенильных радикальных субстратах поляризация реактивной двойной связи с электроноакцепторными функциональными группами часто необходима для достижения высоких выходов. [4] Стабилизация первоначально образованного радикала электроноакцепторными группами обеспечивает доступ к более стабильным продуктам 6-эндоциклизации преимущественно.

(2)

Известны также реакции циклизации винильных, арильных и ацильных радикалов. В условиях кинетического контроля преимущественно происходит 5-экзоциклизация. Однако низкие концентрации поглотителя радикалов устанавливают термодинамический контроль и обеспечивают доступ к 6-эндопродуктам — не через 6-эндоциклизацию, а через 5-экзоциклизацию с последующим 3-экзозакрытием и последующей фрагментацией (перегруппировка Дауда-Беквита). В то время как при высоких концентрациях экзопродукт быстро захватывается, предотвращая последующую перегруппировку в эндопродукт [5], арильные радикалы проявляют схожую реакционную способность.

(3)

Циклизация может включать гетероатомсодержащие кратные связи, такие как нитрилы , оксимы и карбонилы . Атака на атом углерода кратной связи наблюдается почти всегда. [6] [7] [8] В последнем случае атака обратима; однако алкокси-радикалы можно захватить с помощью улавливающего агента станнана.

Стереоселективность

Диастереоселективность радикальных циклизаций часто высока. В большинстве случаев с полностью углеродными группами селективность может быть рационализирована в соответствии с рекомендациями Беквита, которые вызывают реагентоподобное экзопереходное состояние , показанное выше. [9] Размещение заместителей в псевдоэкваториальных положениях в переходном состоянии приводит к цис- продуктам из простых вторичных радикалов. Введение полярных заместителей может благоприятствовать транс- продуктам из-за стерического или электронного отталкивания между полярными группами. В более сложных системах разработка моделей переходного состояния требует рассмотрения таких факторов, как аллильное напряжение и переходные состояния типа лодки [10]

(4)

Хиральные вспомогательные вещества использовались в энантиоселективных радикальных циклизациях с ограниченным успехом. [11] Небольшие различия в энергии между ранними переходными состояниями представляют собой серьезное препятствие для успеха в этой области. В показанном примере диастереоселективность (для обеих конфигураций левого стереоцентра) низкая, а энантиоселективность лишь умеренная.

(5)

Субстраты со стереоцентрами между радикалом и кратной связью часто являются высоко стереоселективными. Радикальные циклизации для образования полициклических продуктов часто используют это свойство. [12]

Область применения и ограничения

Методы генерации радикалов

Использование гидридов металлов ( гидридов олова , кремния и ртути ) распространено в реакциях радикальной циклизации; основным ограничением этого метода является возможность восстановления первоначально образованного радикала HM. Методы фрагментации избегают этой проблемы путем включения реагента переноса цепи в сам субстрат — активный радикал, несущий цепь, не высвобождается до тех пор, пока не произойдет циклизация. Продукты методов фрагментации в результате сохраняют двойную связь, и для включения группы, несущей цепь, обычно требуются дополнительные синтетические шаги.

Методы переноса атома основаны на перемещении атома из ациклического исходного материала в циклический радикал для получения продукта. [13] [14] Эти методы используют каталитические количества слабых реагентов, предотвращая проблемы, связанные с присутствием сильных восстановителей (таких как гидрид олова). Известны процессы переноса водорода и галогена; последние, как правило, более полезны с синтетической точки зрения.

(6)

Существуют также методы окислительной [15] и восстановительной [16] циклизации. Для эффективного протекания этих процедур требуются достаточно электрофильные и нуклеофильные радикалы соответственно. Циклические радикалы либо окисляются, либо восстанавливаются и гасятся либо внешними, либо внутренними нуклеофилами или электрофилами соответственно.

Размеры колец

В общем, радикальная циклизация для получения малых колец является сложной. Однако возможно захватить циклизованный радикал до повторного открытия. Этот процесс может быть облегчен фрагментацией (см. трехчленный случай ниже) или стабилизацией циклизованного радикала (см. четырехчленный случай). Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными размерами, получаемыми радикальной циклизацией.

(7)

Полициклы и макроциклы также могут быть образованы с использованием реакций радикальной циклизации. В первом случае кольца могут быть предварительно сформированы, и одно кольцо может быть замкнуто радикальной циклизацией, или несколько колец могут быть образованы в тандемном процессе (как показано ниже). [17] Макроциклизации, в которых отсутствует требование FMO циклизации меньших субстратов, обладают уникальным свойством проявления эндоселективности .

(8)

Сравнение с другими методами

По сравнению с катионными циклизациями, радикальные циклизации избегают проблем, связанных с перегруппировками Вагнера-Меервейна , не требуют сильнокислых условий и могут контролироваться кинетически. Катионные циклизации обычно контролируются термодинамически. Радикальные циклизации намного быстрее, чем аналогичные анионные циклизации, и избегают побочных реакций β-элиминирования. Анионная циклизация типа Михаэля является альтернативой радикальной циклизации активированных олефинов. Реакции циклизации, катализируемые металлами, обычно требуют умеренно основных условий, и субстраты должны быть выбраны так, чтобы избежать элиминирования β-гидрида. Основным ограничением радикальных циклизаций по отношению к этим другим методам является возможность радикальных побочных реакций.

Условия и порядок проведения эксперимента

Типичные условия

Радикальные реакции должны проводиться в инертной атмосфере, поскольку дикислород является триплетным радикалом, который будет перехватывать радикальные промежуточные продукты. Поскольку относительные скорости ряда процессов важны для реакции, концентрации должны быть тщательно отрегулированы для оптимизации условий реакции. Реакции обычно проводятся в растворителях, связи которых имеют высокие энергии диссоциации связей (BDE), включая бензол, метанол или бензотрифторид. Даже водные условия допустимы, [18] поскольку вода имеет сильную связь OH с BDE 494 кДж/моль. Это контрастирует со многими полярными процессами, где гидроксильные растворители (или полярные связи XH в самом субстрате) могут быть недопустимы из-за нуклеофильности или кислотности функциональной группы.

Пример процедуры

(9)

Смесь бромацеталя 1 (549 мг, 1,78 ммоль), AIBN (30,3 мг, 0,185 ммоль) и Bu 3 SnH (0,65 мл, 2,42 ммоль) в сухом бензоле (12 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем выпаривали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле сырого продукта с гексаном – EtOAc (92:8) в качестве элюента дала тетрагидропиран 2 (395 мг, 97%) в виде маслянистой смеси двух диастереомеров. (c 0,43, CHCl 3 ); ИК ( CHCl3 ):1732 см–1; 1H ЯМР (CDCl3 ) δ 4,77–4,89 (м, 0,6H), 4,66–4,69 ( м, 0,4H), 3,40–4,44 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 2,61 (дд, J = 15,2, 4,2 Гц, 1H), 2,51 (дд, J = 15,2, 3,8 Гц, 1H), 0,73–1,06 (м, 3H); масс -спектр : m/z 215 (M+–Me); Анал. Вычислено для C12H22O4 : C, 62,6; H, 9,65. Найдено: C, 62,6; H, 9,7. [ 19 ]

Ссылки

  1. ^ Гизе, Б.; Коппинг, Б.; Гобель, Т.; Дикхаут, Дж.; Тома, Г.; Кулик, К. Дж.; Трах., Ф. Org. React. 1996 , 48 , 301-361. doi :10.1002/0471264180.or048.02
  2. ^ Нижний предел скорости стадии циклизации составляет 100 с −1 .
  3. ^ Беквит, А.; Шиссер, К. Тетраэдр 1985 , 41 , 3925.
  4. ^ Ханессиан, С.; Дханоа, Д.; Болье, П. Can. J. Chem. 1987 , 65 , 1859.
  5. ^ Беквит, А.; О'Ши, Д. Tetrahedron Lett. 1986 , 27 , 4525.
  6. ^ Цанг, Р.; Диксон, Дж.; Пак, Х.; Уолтон, Р.; Фрейзер-Рид, Б. Дж. Американское химическое общество 1987 , 104 , 3484.
  7. ^ Бартлетт, П.; Макларен, К.; Тинг, П. J. Am. Chem. Soc. 1988 , 110 , 1633.
  8. ^ Клайв, Д.; Болье, П.; Сет, Л. J. Org. Chem. 1984 , 49 , 1313.
  9. ^ Беквит, А.; Кристофер, Дж.; Лоуренс, Т.; Серелис, А. Aust. J. Chem. 1983 , 36 , 545.
  10. ^ Раджан Бабу, TV Acc. Chem. Res. 1991 , 24 , 139.
  11. ^ Чен, Миссури; Фанг, Ж.-М.; Цай, Ю.-М.; Ага, Р.-Л. Дж. Хим. Соц., хим. Коммун. , 1991 , 1603.
  12. ^ Сторк, Г.; Шер, П. М.; Чен, Х. Л. J. Am. Chem. Soc. 1986 , 108 , 6384.
  13. ^ Джулия, М.; Моми, М. Org. Synth. 1976 , 55 , 57.
  14. ^ Икбал, Дж.; Бхатия, Б.; Найяр, Н. Chem. Rev. 1994 , 94 , 519.
  15. ^ Кори, Э.; Канг, М. Дж. Американское химическое общество 1984 , 106 , 5384.
  16. ^ Nugent, W.; RajanBabu, T. J. Am. Chem. Soc. 1988 , 110 , 8561.
  17. ^ Карран, Деннис П.; Ракевич, Донна М. (1985). «Тандемный радикальный подход к линейным конденсированным циклопентаноидам. Полный синтез (.+-.)-гирсутена». Журнал Американского химического общества . 107 (5): 1448–1449. doi :10.1021/ja00291a077.
  18. ^ Ёримицу, Хидеки; Накамура, Томоаки; Синокубо, Хироси; Осима, Коитиро; Омото, Киёюки; Фудзимото, Хироси (ноябрь 2000 г.). «Мощный эффект растворителя воды в радикальной реакции: радикальная циклизация в воде, вызванная триэтилбораном и переносом атома». Журнал Американского химического общества . 122 (45): 11041–11047. doi :10.1021/ja0014281. ISSN  0002-7863.
  19. ^ Икара, М.; Ясай, К.; Танигачи, Н.; Фукумото, KJ Chem. Soc., Перкин Транс. 1 , 1990, 1469.