В химии рацемическая смесь или рацемат ( / r eɪ ˈ s iː m eɪ t , r ə - , ˈ r æ s ɪ m eɪ t / ), [1] — это смесь, содержащая равное количество лево- и правосторонних энантиомеры хиральной молекулы или соли . Рацемические смеси редки в природе, но многие соединения производятся промышленным способом в виде рацематов.
Первой известной рацемической смесью была рацемовая кислота , которую Луи Пастер обнаружил как смесь двух энантиомерных изомеров винной кислоты . Он вручную отделил кристаллы смеси, начиная с водного раствора натриево-аммониевой соли рацемата винной кислоты. Пастер извлек выгоду из того факта, что соль тартрата аммония дает энантиомерные кристаллы с различными кристаллическими формами (при 77 ° F). Рассуждая от макроскопического масштаба до молекулярного, он пришел к выводу, что молекулы должны иметь неперекрывающиеся зеркальные изображения. [2] Образец, содержащий только один энантиомер, представляет собой энантиомерно чистое или энантиомерно чистое соединение. [3]
Из рацемической кислоты , содержащейся в винограде; от латинского Racemus , что означает гроздь винограда. Эта кислота, естественным образом вырабатываемая в винограде, представляет собой только правостороннюю версию молекулы, более известную как винная кислота . Во многих германских языках рацемовая кислота называется «виноградной кислотой», например, в немецком traubensäure и шведском druvsyra . Карл фон Линне дал красной бузине научное название Sambucus Racemosa , поскольку шведское название druvfläder означает «виноградная бузина», названная так потому, что ее ягоды растут гроздями, похожими на виноград.
Рацемическая смесь обозначается префиксом (±)- или dl- (для сахаров может использоваться префикс dl- ), что указывает на равную (1:1) смесь право- и лево-изомеров. Также используются префикс rac- (или рацем- ) или символы RS и SR (все курсивом ).
Если соотношение не 1:1 (или оно неизвестно), вместо него используется префикс (+)/(-) , d/l - или d/l- (с косой чертой).
IUPAC не рекомендует использовать d и l . [4] [5]
Рацемат оптически неактивен ( ахиральный ), что означает, что такие материалы не вращают поляризацию плоскополяризованного света . Хотя два энантиомера вращают плоскополяризованный свет в противоположных направлениях, вращения нейтрализуют друг друга, поскольку они присутствуют в равных количествах отрицательных (-) энантиомеров против часовой стрелки ( левовращающих ) и положительных (+) по часовой стрелке ( правовращающих ) энантиомеров. [6]
В отличие от двух чистых энантиомеров, которые имеют идентичные физические свойства, за исключением направления вращения плоскополяризованного света, рацемат иногда имеет свойства, отличные от свойств любого из чистых энантиомеров. Наиболее распространены разные температуры плавления, но также возможны разные растворимости и температуры кипения .
Фармацевтические препараты могут быть доступны в виде рацемата или чистого энантиомера, которые могут иметь разную эффективность. Поскольку биологические системы имеют множество хиральных асимметрий, чистые энантиомеры часто оказывают совершенно разные биологические эффекты; примеры включают глюкозу и метамфетамин .
Есть четыре способа кристаллизации рацемата; три из которых HWB Roozeboom отличился к 1899 году:
Разделение рацемата на его компоненты, отдельные энантиомеры, называется хиральным разделением . Для этого разделения существуют различные методы, включая кристаллизацию, хроматографию и использование различных реагентов.
Без хирального влияния (например, хирального катализатора , растворителя или исходного материала) химическая реакция, в результате которой образуется хиральный продукт, всегда будет давать рацемат. Это может сделать синтез рацемата дешевле и проще, чем получение чистого энантиомера, поскольку он не требует особых условий. Этот факт также приводит к вопросу о том, как биологическая гомохиральность развилась на предположительно рацемической первичной Земле.
Реагенты и реакции, в результате которых образуются рацемические смеси, называются «нестереоспецифичными » или «нестереоселективными » из-за их нерешительности в отношении определенной стереоизомерии . Частым сценарием является сценарий, когда плоские частицы (такие как атом углерода sp 2 или промежуточный карбокатион ) действуют как электрофил. Нуклеофил будет иметь 50%-ную вероятность «поразить» любую из двух сторон плоской группировки, образуя таким образом рацемическую смесь:
Некоторые молекулы лекарств являются хиральными, и энантиомеры по-разному влияют на биологические объекты. Они могут продаваться как один энантиомер или как рацемическая смесь. Примеры включают талидомид , ибупрофен , цетиризин и сальбутамол . Хорошо известным наркотиком, оказывающим различное действие в зависимости от соотношения энантиомеров, является амфетамин . Аддералл представляет собой неравную смесь обоих энантиомеров амфетамина . Разовая доза Adderall сочетает в себе нейтральные сульфатные соли декстроамфетамина и амфетамина с правоизомером сахарата амфетамина и моногидратом аспартата D/L-амфетамина. Оригинальный бензедрин представлял собой рацемическую смесь, а изолированный декстроамфетамин позже был представлен на рынке под названием декседрин. Обезболивающий трамадол, отпускаемый по рецепту , также является рацематом.
В некоторых случаях (например, ибупрофен и талидомид ) энантиомеры взаимопревращаются или рацемизуются in vivo . Это означает, что готовить чистый энантиомер для лекарств практически бессмысленно. Однако иногда образцы, содержащие чистые энантиомеры, могут быть изготовлены и проданы по более высокой цене в тех случаях, когда для использования требуется конкретно один изомер (например, для стереоспецифического реагента); Сравните омепразол и эзомепразол . Переход от рацемического препарата к хиральному препарату может быть осуществлен для улучшения профиля безопасности или улучшения терапевтического индекса. Этот процесс называется хиральным переключением , а полученное энантиочистое лекарственное средство называется хиральным переключением . [10] Например, эзомепразол представляет собой хиральный переключатель (±)-омепразола, а левоцетиризин представляет собой хиральный переключатель (±)-цетиризина.
Хотя часто активным может быть только один энантиомер препарата, бывают случаи, когда другой энантиомер оказывается вредным, как, например, сальбутамол [11] и талидомид . (R)-энантиомер талидомида эффективен против утренней тошноты, тогда как (S)-энантиомер является тератогенным, вызывая врожденные дефекты. Поскольку препарат рацемизируется, его нельзя считать безопасным для использования женщинами детородного возраста [12] , и его использование строго контролируется при лечении других заболеваний. [13]
Метамфетамин отпускается по рецепту под торговой маркой Desoxyn . Активным компонентом Дезоксина является гидрохлорид декстрометамфетамина . Это правый изомер метамфетамина. Левосторонний изомер метамфетамина, левометамфетамин , является безрецептурным препаратом, который оказывает менее центральное и более периферическое действие. Метедрин в 20 веке представлял собой рацемическую смесь обоих изомеров метамфетамина (лево и декстро) в соотношении 50:50.
Правило Уоллаха (впервые предложенное Отто Уоллахом ) гласит, что рацемические кристаллы имеют тенденцию быть более плотными, чем их хиральные аналоги. [14] Это правило было подтверждено анализом кристаллографических баз данных. [15]