stringtranslate.com

реакция Генри

Реакция Генри — классическая реакция образования связи углерод-углерод в органической химии . Открытая в 1895 году бельгийским химиком Луи Генри (1834–1913), она представляет собой соединение нитроалкана и альдегида или кетона в присутствии основания с образованием β-нитроспиртов. [1] [2] [3] Этот тип реакции также называют нитроальдольной реакцией (нитроалкан, альдегид и спирт). Она почти аналогична альдольной реакции , которая была открыта 23 годами ранее и которая соединяет два карбонильных соединения с образованием β-гидроксикарбонильных соединений, известных как «альдоли» (альдегид и спирт). [2] [4] Реакция Генри — полезный метод в области органической химии из-за синтетической полезности ее соответствующих продуктов, поскольку их можно легко преобразовать в другие полезные синтетические промежуточные продукты. Эти превращения включают последующую дегидратацию с образованием нитроалкенов , окисление вторичного спирта с образованием α-нитрокетонов или восстановление нитрогруппы с образованием β-аминоспиртов.

Схема синтеза реакции Генри
Схема синтеза реакции Генри

Многие из этих применений были продемонстрированы в синтезах различных фармацевтических препаратов, включая β-блокатор ( S )-пропранолол , [5] [6] ингибитор протеазы ВИЧ Ампренавир (Vertex 478) и конструкцию углеводной субъединицы антибиотиков класса антрациклинов, L-акозамина. [6] Синтетическая схема синтеза L-акозамина приведена в разделе «Примеры» данной статьи.

Механизм

Реакция Генри начинается с депротонирования нитроалкана в положении α-углерода, образуя нитронат . Значение pKa большинства нитроалканов составляет приблизительно 17. [7] [8] Хотя эта структура является нуклеофильной как в депротонированном углероде, так и в оксианионах нитрогруппы, [9] наблюдаемый результат заключается в том, что углерод атакует карбонильное соединение. Полученный β-нитроалкоксид протонируется сопряженной кислотой основания, которое первоначально депротонировало нитроалкильную структуру, давая соответствующий β-нитроспирт в качестве продукта.

Механизм реакции Генри
Механизм реакции Генри

Важно отметить, что все этапы реакции Генри обратимы. Это связано с отсутствием фиксированного этапа в реакции для образования продукта. Именно по этой причине исследования были направлены на модификации, чтобы довести реакцию до завершения. [2] [3] Более подробную информацию об этом можно найти в разделе модификаций этой статьи.

Стереохимический курс

Рисунок ниже иллюстрирует одну из общепринятых моделей стереоселекции без каких-либо изменений в реакции Генри. В этой модели стереоселективность регулируется размером групп R в модели (например, углеродной цепью), а также переходным состоянием, которое минимизирует диполь , ориентируя нитрогруппу и карбонильный кислород друг против друга (на противоположных сторонах молекулы). Группы R играют роль в переходном состоянии реакции Генри: чем больше группы R на каждом из субстратов, тем больше они будут стремиться ориентироваться вдали друг от друга (обычно это называют стерическими эффектами ). [3] [10]

Стереоселекция Генри без модификации
Стереоселекция Генри без модификации

Из-за обратимости реакции и тенденции к легкой эпимеризации нитрозамещенного атома углерода (среди ряда факторов) реакция Генри обычно дает смесь энантиомеров или диастереомеров . Именно по этой причине объяснения стереоселективности остаются скудными без некоторой модификации реакции. [3] В последние годы фокус исследований сместился в сторону модификаций реакции Генри для преодоления этой синтетической проблемы.

Схема синтеза реакции Генри
Схема синтеза реакции Генри

Первый пример энантиоселективной нитроальдольной реакции был описан в 1992 году с использованием катализаторов Шибасаки . [11] Одним из наиболее часто используемых методов индуцирования энантио- или диастереоселективности в реакции Генри является использование хиральных металлических катализаторов, в которых нитрогруппа и карбонильный кислород координируются с металлом, который связан с хиральной органической молекулой. Некоторые металлы, которые были использованы, включают цинк, кобальт, медь, магний и хром. [12] Изображение этой координации проиллюстрировано выше.

Общие характеристики

Одной из многих особенностей реакции Генри, делающей ее синтетически привлекательной, является то, что она использует только каталитическое количество основания для проведения реакции. Кроме того, можно использовать различные основания, включая ионные основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды, карбонаты и источники фторид-аниона (например, TBAF) или неионные органические аминные основания, включая TMG, DBU, DBN и PAP. Важно отметить, что используемое основание и растворитель не оказывают большого влияния на общий результат реакции. [2]

Ограничения

Одним из главных недостатков реакции Генри является возможность побочных реакций на всем протяжении. Помимо присущей реакции обратимости (или «ретро-Генри»), которая может помешать протеканию реакции, β-нитроспирт также имеет потенциал для дегидратации. Для стерически затрудненных субстратов также возможно возникновение самоконденсации, катализируемой основанием ( реакция Канниццаро ). Общая схема реакции Канниццаро ​​представлена ​​ниже. [2]

Схема реакции Канниццаро
Схема реакции Канниццаро

Модификации

В реакцию Генри был внесен ряд изменений. Наиболее важными из них являются использование высокого давления и иногда условий без растворителя для улучшения хемо- и региоселективности [2] и хиральных металлических катализаторов для индукции энантио- или диастереоселективности. [12] Реакция аза-Генри также используется для получения нитроаминов и может быть надежным синтетическим путем для синтеза вицинальных диаминов. [13]

Возможно, одной из наиболее синтетически полезных модификаций реакции Генри является использование органического катализатора . [2] [12] [14] Каталитический цикл показан ниже.

Схема синтеза реакции Генри
Схема синтеза реакции Генри

Бенджамин Лист описал, что хотя это широкое объяснение, его краткий обзор показывает, что это правдоподобное механистическое объяснение почти для всех реакций, в которых участвует органокатализатор. Пример такого типа реакции проиллюстрирован в разделе «Примеры» этой статьи.

В дополнение к ранее упомянутым модификациям реакции Генри существует множество других. Это включает в себя преобразование нереакционноспособных алкилнитросоединений в соответствующие им дианионы, которые будут реагировать быстрее с карбонильными субстратами, реакции могут быть ускорены с использованием PAP в качестве основания, использование реакционной способности альдегидов с α,α-дважды депротонированными нитроалканами для получения нитронатных алкоксидов, которые дают в основном син-нитроспирты после протонирования, и, наконец, генерация нитронатных анионов, в которых один атом кислорода в нитрогруппе защищен силилом для получения анти-β-нитроспиртов в присутствии источника фторидного аниона при реакции с альдегидом. [2] [3]

Примеры

Промышленное применение
В 1999 году Менцель и его коллеги разработали синтетический путь получения L -акозамина, углеводной субъединицы антибиотиков класса антрациклинов : [6] [15]
Схема акозамина
Схема акозамина
Промышленное применение
Энантиоселективный продукт альдольного присоединения может быть получен в асимметрическом синтезе путем реакции бензальдегида с нитрометаном и каталитической системой, состоящей из трифлата цинка в качестве кислоты Льюиса , диизопропилэтиламина (ДИПЭА) и N -метилэфедрина (НМЭ) в качестве и в качестве хирального лиганда . [16] Диастереоселективный вариант этой реакции изображен ниже. [17]
Применение реакции Генри
Применение реакции Генри
Полный синтез
В 2005 году Баруа и его коллеги завершили полный синтез мощного ингибитора аминопептидазы, (–)-бестатина, с общим выходом 26%, используя асимметричную реакцию Генри Шибасаки в качестве ключевого этапа. (проиллюстрировано ниже) [6] [18]
Бестатин
Бестатин
Органокатализ
В 2006 году Химстра и его коллеги исследовали использование производных хинина в качестве асимметричных катализаторов для реакции между ароматическими альдегидами и нитрометаном. Используя определенные производные, они смогли вызвать прямую энантиоселекцию с помощью соответствующего катализатора. [19]
Чинчура
Биокатализ
В 2006 году Пуркартхофер и др. обнаружили, что ( S )-гидроксинитриллиаза из Hevea brasiliensis катализирует образование ( S )-β-нитроспиртов. [20] В 2011 году Фушуку и Асано показали, что ( R )-селективная гидроксинитриллиаза из Arabidopsis thaliana может катализировать синтез ( R )-β-нитроспиртов из нитрометана и ароматических альдегидов. [21]

Ссылки

  1. ^ Генри, Луи (1895). «Formation Synthétique d'alcools nitrés» [Синтетическое образование нитрованных спиртов]. Comptes rendus . 120 : 1265–1268.
  2. ^ abcdefgh Курти, Л.; Чако, Б. (2005). Стратегическое применение именованных реакций в органическом синтезе . Берлингтон, Массачусетс: Elsevier Academic Press. стр. 202–203. ISBN 978-0-12-369483-6.
  3. ^ abcde Noboro, Ono (2001). Группа нитро в органическом синтезе . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Wiley-VCH. С. 30–69. ISBN 978-0-471-31611-4.
  4. ^ Вюрц, Массачусетс (1872). «Сюр-альдегид-спирт». Бык. Соц. Хим. о. 17 : 436–442.
  5. ^ Sasai, H., Suzuki, T., Itoh, N., Arai, S., Shibasaki, M. (1993). «Каталитическая асимметричная реакция нитроальдола: эффективный синтез (s) пропранолола с использованием комплекса лантен-бинафтол». Tetrahedron Letters . 34 (52): 855–858. doi :10.1016/0040-4039(93)89031-K.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ abcd Luzzio, FA (2001). «Реакция Генри: недавние примеры». Tetrahedron . 57 (22): 915–945. doi :10.1002/chin.200122233.
  7. ^ Райх, Ганс. "Таблица pKa Бордвелла: "Нитроалканы"". Химический факультет Висконсинского университета . Получено 17 января 2016 г.
  8. ^ Мэтьюз, Уолтер и др. (1975). «Равновесные кислотности карбоновых кислот. VI. Установление абсолютной шкалы кислотностей в растворе диметилсульфоксида». Журнал Американского химического общества . 97 (24): 7006. doi :10.1021/ja00857a010.
  9. ^ Берсон, Малкольм (1961). «Алкилирование C против O в случае стабильного катиона». J. Am. Chem. Soc . 83 (9): 2136–2138. doi :10.1021/ja01470a022.
  10. ^ Begona, L., Arrieta, A., Morao, I., Cossio, FP (1997). «Ab Initio модели для реакции нитроальдола (Генри)». Chem. Eur. J. 3 (1): 20–28. doi :10.1002/chem.19970030105. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ Сасаи, Хироаки; Сузуки, Такеюки; Араи, Сигеру; Араи, Такаёши; Шибасаки, Масакацу (1 мая 1992 г.). «Основные характеристики алкоголятов редкоземельных металлов. Использование в каталитических реакциях образования углерод-углеродной связи и каталитических асимметричных реакциях нитроальдоля». Журнал Американского химического общества . 114 (11): 4418–4420. doi :10.1021/ja00037a068.
  12. ^ abc Лист и др. описали этот процесс как органокатализатора, функционирующего как кислота или основание Льюиса или кислота или основание Бренстеда.
  13. ^ Вестерманн, Б. (2003). «Асимметричные каталитические реакции аза-Генри, приводящие к 1,2-диаминам и 1,2-диаминокарбоновым кислотам». Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (2): 151–153. doi :10.1002/anie.200390071. PMID  12532343.
  14. ^ Seayad, J., List, B. (2005). «Асимметричный органокатализ». Org. Biomol. Chem. 3 (5): 719–724. doi :10.1039/b415217b. PMID  15731852. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. ^ Menzel, A., Ohrlein, R., Griesser, H., Wehner, V., Jager, V. (1999). «Краткий синтез L -акозамина на основе присоединения нитроальдола (реакция Генри). Анализ ключевого шага, касающегося эффектов растворителя и температуры». Synthesis . 9 (45): 1691–1702. doi :10.1002/chin.199945325.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Паломо, Клаудио; Оярбиде, Микель; Ласо, Антонио (2005). «Энантиоселективные реакции Генри при двойном катализе кислотой Льюиса/амином с использованием хиральных аминоспиртовых лигандов». Angewandte Chemie . 44 (25): 3881–3884. doi :10.1002/anie.200463075. PMID  15892142.
  17. ^ Алькаид, Бенито; Альмендрос, Педро; Луна, Ампаро; Пас де Арриба, М.; Розарио Торреск, М. (2007). «Органокатализируемая диастереоселективная реакция Генри энантиочистых 4-оксоазетидин-2-карбальдегидов» (PDF) . Аркивок . 2007 (iv): 285–296. дои : 10.3998/ark.5550190.0008.425 .
  18. ^ Гогои, Н., Борува, Дж., Баруа, Северная Каролина (2005). «Полный синтез (–)-бестатина с использованием асимметричной реакции Генри Шибасаки». Буквы тетраэдра . 46 (44): 7581–7582. doi :10.1016/j.tetlet.2005.08.153.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  19. ^ Марчелли, Т., ван дер Хаас, Р., ван Маарсевен, Дж. Х., Химстра, Х. (2006). «Асимметричная органокаталитическая реакция Генри». Энджью. хим. Межд. Эд. 45 (6): 929–931. дои : 10.1002/anie.200503724. ПМИД  16429453. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ Purkarthofer, T., Gruber, K., Gruber-Khadjawi, M., Waich, K., Skranc, W., Mink, D. и Griengl, H. (2006). «Биокаталитическая реакция Генри — гидроксинитриллиаза из Hevea brasiliensis также катализирует реакции нитроальдола». Angewandte Chemie . 45 (21): 3454–3456. doi :10.1002/anie.200504230. PMID  16634109.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ^ Fuhshuku K, Asano Y (2011). «Синтез ( R )-β-нитроспиртов, катализируемый R -селективной гидроксинитриллиазой из Arabidopsis thaliana в водно-органической двухфазной системе». J. Biotechnol. 153 (3–4): 153–159. doi :10.1016/j.jbiotec.2011.03.011. PMID  21439333.

Внешние ссылки