stringtranslate.com

Реакция Бейлиса-Хиллмана

В органической химии реакция Бейлиса-Хиллмана, Морита-Бейлиса-Хиллмана или MBH представляет собой реакцию образования связи углерод -углерод между активированным алкеном и углеродным электрофилом в присутствии нуклеофильного катализатора , такого как третичный амин или фосфин . Продукт плотно функционализирован , присоединяя алкен в α-положении к восстановленной форме электрофила (например, в случае альдегида , аллилового спирта ) . [1] [2]

Реакция Бейлиса-Хиллмана
Реакция Бейлиса-Хиллмана

Реакция названа в честь Энтони Б. Бейлиса и Мелвилла Э. Д. Хиллмана, двух химиков, которые разработали эту реакцию в Celanese , а также К. Мориты, который опубликовал более раннюю работу [3] по этой же теме.

Реакция МБХ имеет ряд преимуществ в органическом синтезе :

  1. Он сочетает в себе легко приготавливаемые исходные материалы с высокой атомной экономией .
  2. Для этого требуются только мягкие условия и не требуются переходные металлы .
  3. Асимметричный синтез возможен из прохиральных электрофилов.
  4. Плотная функционализация продукта допускает множество дальнейших преобразований .

Его недостатком является то, что реакция протекает крайне медленно.

Обычные реагенты

Наиболее часто используемым катализатором реакции является третичный амин DABCO (триэтилендиамин) ; другие известные катализаторы включают 4-диметиламинопиридин , DBU (диазабициклоундецен) и различные фосфины .

Механизм реакции

По состоянию на 2012 год некоторые вопросы о механизме реакции МБХ остаются открытыми.

Хилл и Айзекс провели первые кинетические эксперименты в 1990-х годах, обнаружив, что скорость реакции между акрилонитрилом и ацетальдегидом была первого порядка в каждом реагенте и в катализаторе DABCO. α- Дейтерированный акрилонитрил не проявлял кинетического изотопного эффекта , но продукт, по-видимому, катализировал свое собственное образование . [4]

В модели, предложенной Хоффманном за семь лет до этого, [5] реакция начинается с 1,4-присоединения каталитического амина к активированному алкену. Полученный цвиттер-ионный азаенолят подвергается альдольному присоединению к альдегиду. Затем внутримолекулярный сдвиг протона генерирует конечный аддукт MBH, который устраняет катализатор.

Если бы модель Хоффмана была верна, то альдольное присоединение было бы лимитирующей стадией , что согласуется с отсутствием кинетического изотопного эффекта. [4] Однако механизм Хоффмана не объясняет ни автокатализ продукта, ни (в реакции арилальдегидов с акрилатами ) значительное образование побочного продукта диоксанона .

В более поздней работе Маккуэйд и др. и Аггарвал и др. переоценили механизм MBH, сосредоточившись на переносе протона и автокатализе. [6] [7] Согласно Маккуэйду, реакция между метилакрилатом и п-нитробензальдегидом является реакцией второго порядка относительно альдегида. Более того, она показала значительный кинетический изотопный эффект для α-водорода акрилата (5,2 в ДМСО , но ≥2 во всех растворителях), что подразумевает, что отрыв протона является определяющим скорость этапом.

Чтобы учесть этот повторный анализ, Маккуэйд предложил модифицировать предложение Хоффмана, так что после первого альдольного присоединения, второй альдольный присоединение образует полуацетальный алкоксид. Затем скорость-определяющий перенос протона высвобождает аддукт A через шестичленное переходное состояние , которое далее реагирует , производя продукт MBH B или побочный продукт диоксанон C.

В дальнейшей модификации Аггарвал отметил, что наблюдал, как метанол ингибировал автокатализ в реакции MBH. Таким образом, он предположил, что на ранних стадиях реакции действует механизм, эквивалентный предложению Маккуэйда, но после 20% конверсии реакция со спиртовым растворителем может заменить второе альдольное присоединение. В поддержку этого утверждения Аггарвал и Харви смоделировали два пути, используя расчеты теории функционала плотности , и показали, что вычисленный энергетический профиль соответствует экспериментальным кинетическим изотопным эффектам и наблюдаемой скорости реакции. [8] Также они показали, что общий энтальпийный барьер пути, катализируемого спиртом, немного меньше, чем у пути, не катализируемого спиртом, что объясняет, что по мере увеличения концентрации спирта (продукта MBH) путь, катализируемый спиртом, начинает доминировать.

Хотя исследования Маккуэйда и Аггарвала привлекли большое внимание, по состоянию на 2012 год не было однозначного доказательства роли промежуточного продукта A. Поскольку A может быть образован путем отдельного добавления B к альдегиду, любые изолированные A и C могут быть результатом побочных реакций , а не самого MBH. Также не было представлено убедительного объяснения исходным данным первого порядка Хилла и Айзека.

Модификация Аггарвала имеет свои собственные противоречия. Если она верна, то скорость-определяющий шаг меняется с переноса протона на альдольное присоединение в ходе реакции [7]  — но последующие вычислительные исследования пришли к выводу, что перенос протона все еще имеет самый высокий барьер даже на поздних этапах процесса реакции. С другой стороны, Коэльо и Эберлин и др. получили данные электрораспыления — масс-спектроскопии , которые являются структурным доказательством двух различных форм шага переноса протона реакции. [9]

Область применения и ограничения

Реакция MBH чрезвычайно общая. В большинстве случаев электрофилом является альдегид, кетон (но см. ниже) или имин (впоследствии аза -реакция Бейлиса-Хиллмана ); но отчеты указывают, что аллилгалогениды , алкилгалогениды и эпоксиды также возможны. [10] [11] [12] Использование аллена вместо простого алкена в качестве предшественника дает промежуточное соединение, которое может реагировать на γ-углероде, а не на α-углероде. [13]

В то же время может быть сложно разработать подходящие условия реакции. Реакция идет медленно (время в две недели и дольше не редкость, даже с 25-100 моль % катализатора), особенно с (как алкен) β-замещенными активированными олефинами, винилсульфонами или винилсульфоксидами ; или (как электрофил) затрудненными алифатическими альдегидами или электронно-богатыми бензальдегидами . Кетоны , как правило, недостаточно реакционноспособны в обычных условиях, чтобы участвовать в синтетически полезном способе. [14] Например, реакция между стерически затрудненным t - бутилакрилатом и бензальдегидом с каталитическим DABCO в отсутствие растворителя потребовала 4 недели, чтобы дать умеренную конверсию в конечный продукт.

В апротонных растворителях скорость реакции еще ниже, хотя восстановление возможно с протонными добавками (например, спиртами и карбоновыми кислотами). [15]

При таких низких скоростях активность субстратов может вызывать конкурирующие побочные реакции: акролеины также олигомеризуются, а алленоаты циклоприсоединяются. Аллилгалогенидные и алкилэпоксидные электрофилы также часто оказываются неуправляемыми. [ необходимо разъяснение ] [ необходима цитата ] Реакция MBH арилвинилкетона с альдегидом не является простой (но см. § Реакция Sila-MBH), поскольку реактивный арилвинилкетон легко подвергается присоединению Михаэля к другой молекуле арилвинилкетона, которая затем присоединяется к альдегиду, образуя двойной аддукт MBH. [16]

Благодаря сильно отрицательному объему активации медленные реакции Бейлиса-Хиллмана, в том числе кетонные, могут быть реализованы при проведении реакции под высоким давлением (до 20 кбар) [14] .

Варианты

Реакция Сила-МБХ

В реакции сила-MBH α-силилированные виниларилкетоны соединяются с альдегидами в присутствии каталитического TTMPP , большого триарилфосфинового реагента . [17] Цвиттер-ионный енолят, полученный при добавлении нуклеофильного катализатора к енону, присоединяется к альдегидному карбонилу , образуя алкоксид. Этот алкоксид подвергается последующей 1,3- перегруппировке Брука и каскаду элиминирования, давая силокси-метиленовый енон и высвобождая катализатор.

Реакция Раухута-Курьера

Реакция Раухута-Курье является винилогическим аналогом реакции MBH, в которой электрофилом является акцептор Михаэля , а не альдегид или имин. Межмолекулярные реакции Раухута-Курье обычно демонстрируют плохую хемоселективность , поскольку реакция сочетает два активированных алкена, но использовались внутримолекулярные реакции Раухута-Курье. Например, циклизация α,β-ненасыщенных альдегидов может быть проведена в присутствии производного пролина и уксусной кислоты, что дает энантиообогащенные продукты. [18]

Тандемные стратегии

Как упоминалось выше, медленная скорость реакции MBH часто допускает побочные реакции на ее активированных субстратах. В стратегиях тандемных реакций это является достоинством, поскольку позволяет проводить синтезы с высокой атомной экономией. Например, в трехкомпонентной связи альдегидов, аминов и активированных алкенов альдегид реагирует с амином, образуя имин перед образованием аддукта аза -MBH, как в реакции арилальдегидов, дифенилфосфинамида и метилвинилкетона в присутствии TiCl 4 , трифенилфосфина и триэтиламина : [19]

Аналогично, активированные ацетилены могут подвергаться сопряженному присоединению и оставаться активированным алкеном для реакции MBH, как в следующей реакции энантиоселективной циклизации , в которой фенолятный нуклеофил присоединяется к функционализированному енину перед замыканием кольца аза -MBH, катализируемым хиральным аминным основанием. [20]

Асимметричный синтез

Хиральные вспомогательные вещества

Сультам Оппольцера может быть использован в качестве хирального вспомогательного вещества для асимметричной реакции MBH. Когда акрилат, замещенный сультамом Оппольцера, реагировал с различными альдегидами в присутствии катализатора DABCO, оптически чистые 1,3-диоксан-4-оны были получены с расщеплением вспомогательного вещества (выход 67-98%, >99% ee). Циклические продукты могли быть преобразованы в желаемые продукты MBH с использованием камфорсульфоновой кислоты и метанола. [21]

Родственным вспомогательным гидразидом является хиральный акрилоилгидразид, который диастереоселективно реагирует с альдегидами. [22] Оба диастереомера можно получить с помощью различного выбора растворителей (ДМСО или смешанный ТГФ и H 2 O), что позволяет предположить, что конформация переходной структуры зависит от растворителя.

Хиральные аллены и имины также могут быть использованы для асимметричной реакции аза -MBH, катализируемой DABCO. [23] Оптически активный 10-фенилсульфонилизоборнилбута-2,3-диеноат реагирует с арилимином, давая α-аллениламин диастереоселективным образом (выход 37-57%).

Хиральный катализатор Льюиса-основания

Некоторые энантиоселективные реакции MBH используют хиральные третичные аминные катализаторы. Например, β-ICD, производное алкалоида хинхоны, известно среди катализаторов на основе хинидинового каркаса и катализирует энантиоселективную реакцию MBH с 1,1,1,3,3,3,-гексафторизопропилакрилатом в качестве активированного алкена: [24]

Было показано, что фенольный кислород β-ICD играет важную роль в реакции, что свидетельствует о том, что β-ICD действует как кислота Бренстеда, а не только как нуклеофил.

Циклопентенон и различные ароматические и алифатические альдегиды подвергаются асимметричной реакции с использованием плоского хирального катализатора DMAP Фу в изопропаноле (выход 54-96%, 53-98% ee). В этом случае для ускорения реакции требовался иодид магния в качестве сокатализатора кислоты Льюиса. [25]

Были исследованы P -хиральные фосфины . [26]

Простые диамины также могут быть использованы в качестве катализаторов MBH. Было обнаружено, что метилвинилкетон и различные замещенные бензальдегиды подвергаются асимметричной реакции MBH. Хиральный пирролидиновый катализатор был эффективен для орто- и пара-замещенных электронодефицитных бензальдегидов (выход 75-99%, 8-73% ee). [27]

Хиральные фосфиновые катализаторы MBH часто содержат фрагменты кислот Бренстеда в своих основных цепях. Например, хиральные фосфины, содержащие основание Льюиса, кислоту Бренстеда и кислотно-активированное основание Бренстеда, были разработаны для асимметричной реакции аза -MBH (выход 86-96%, 79-92% ee). Было предложено, чтобы фрагменты кислот и оснований Бренстеда участвовали в стабилизации цвиттер-ионных видов стереоселективным образом. [28]

Полученный из BINOL хиральный фосфиновый катализатор также эффективен для асимметричной реакции аза-MBH N-тозилиминов с активированными алкенами, такими как метилвинилкетон и фенилакрилат. [29]

Кроме того, отдельный класс хиральных молекул фосфин- скварамида может эффективно катализировать внутримолекулярную асимметричную реакцию MBH. ω-формиленоны реагировали с образованием энантиообогащенных циклических продуктов при температуре окружающей среды (выход 64-98%, 88-93% ee). [30]

Хиральный катализатор кислоты Льюиса

Хиральные катализаторы на основе кислот Льюиса были интересны, поскольку они могли активировать электроноакцепторную группу энантиоселективным образом. Хиральные катионные оксазаборолидиниевые катализаторы показали свою эффективность в трехкомпонентной связи α,β-ацетиленовых эфиров, альдегидов и триметилсилилйодида (выход 50-99%, 62-94% ee). Оба энантиомерных продукта могли быть получены с использованием различных энантиомеров катализатора. [31]

Комплекс соли металла и хирального лиганда также является жизнеспособной стратегией. La(OTf) 3 и хиральные лиганды, полученные из камфоры, могут вызывать энантиоселективность в катализируемой DABCO реакции MBH различных альдегидов и акрилатов (выход 25-97%, 6-95% ee). В этих случаях обычно использовались полидентатные лиганды для хелатирования с металлом, что активирует как цвиттер-ионный енолят, так и альдегид. [32]

Система лигандов, полученная из La(O-iPr) 3 и BINOL, в сочетании с каталитическим DABCO также работает для асимметричной реакции aza-MBH различных N-дифенилфосфиноилиминов и метилакрилата. Арильные, гетероарильные и алкенильные имины были пригодны для хорошего выхода и энантиоселективности. [33]

Хиральные комплексы палладия(II)-пинцера действуют как кислота Льюиса в энантиоселективной реакции аза-MBH, катализируемой DABCO, акрилонитрила и различных тозилиминов, давая функционализированные α-метилен-β-аминонитрилы (выход 75-98%, 76-98% ee). Ацетат серебра требуется для активации прекатализатора бромида палладия в каталитическом цикле. [34]

Хиральный сокатализатор кислоты Бренстеда

Различные хиральные тиомочевинные катализаторы исследуются для асимметричных реакций MBH. Хиральные тиомочевинные и бис(тиомочевинные) катализаторы могут быть эффективны в катализируемых DABCO реакциях MBH и aza-MBH. [35] [36] Тиомочевинный катализатор Якобсена выполняет энантиоселективную реакцию aza-MBH, например (выход 25-49%, 87-99% ee).

В то время как простая тиомочевина требует нуклеофильного катализатора в сочетании, бифункциональные катализаторы, такие как фосфин-тиомочевины, могут использоваться в одиночку для асимметричных реакций MBH. Например, различные акрилаты и ароматические альдегиды реагируют в присутствии этих катализаторов, давая либо энантиомерные аддукты MBH (выход 32-96%, 9-77% ee). [37]

Реакция MBH может включать производное пролина в качестве сокатализатора. Было предложено, что нуклеофильный катализатор имидазола и пролин влияют на реакцию через промежуточный иминий. [38] С (S)-пролином и DABCO, α-амидосульфоны и α,β-ненасыщенные альдегиды подвергаются высокоэнантиоселективной реакции аза-MBH (выход 46-87%, E/Z 10:1-19:1, 82-99% ee). [39]

Применение в органическом синтезе

Аддукты Бейлиса-Хиллмана и их производные широко использовались для получения гетероциклов и других циклических структур. [40]

Реакции MBH широко используются в органическом синтезе. Например, эта реакция была использована для построения ключевых циклических промежуточных продуктов для синтеза салиноспорамида А, диверсонола и анатоксина-а. [41] [42] [43]

Дальнейшее чтение

Было написано много обзоров, в том числе:

Ссылки

  1. ^ Бейлис, AB; Хиллман, MED Немецкий патент 2155113, 1972 .
  2. ^ Циганек, E. Org. Реагировать. 1997 , 51 , 201. doi : 10.1002/0471264180.or051.02.
  3. ^ К. Морита, З. Судзуки и Х. Хиросе, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1968 , 41, 2815.
  4. ^ ab J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285.
  5. ^ Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22, 795.
  6. ^ Органические письма, 2005, 7, 1, 147-150.
  7. ^ ab Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706-1708.
  8. ^ J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15513.
  9. ^ Журнал органической химии, 2009, 74(8), 3031-3037
  10. ^ Tetrahedron Lett. 2001, 42, 85.
  11. ↑ Org. Lett. 2010, 12, 2418.
  12. ^ Химическое сообщество 2006, 2977.
  13. ^ J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4196.
  14. ^ аб Басавайя, Рао и Сатьянараяна 2003.
  15. ^ Форт, Ив; Берте, Мари Кристин; Каубер, Поль (1992). «Пересмотр механизма реакции Бейлиса-Хиллмана и ее приложений». Тетраэдр . 48 (31): 6371–6384. doi :10.1016/s0040-4020(01)88227-2.
  16. ^ "Энантиоселективные реакции Аза-Мориты–Бейлиса–Хиллмана акрилонитрила, катализируемые пинцетными комплексами палладия(II), имеющими C2 - симметричные хиральные бис(имидазолиновые) лиганды" Hyodo, K.; Nakamura, S.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10337. doi :10.1002/anie.201204891
  17. ^ Трофимов, Александр; Геворгян, Владимир (2009). «Реакция Сила-Мориты-Бейлиса-Хиллмана арилвинилкетонов: преодоление проблемы димеризации». Organic Letters . 11 (1): 253–255. doi :10.1021/ol8026522. PMID  19055398.
  18. ^ Маркес-Лопес, Евгения; Эррера, Ракель П.; Маркс, Тимо; Джейкобс, Вибке К.; Кеннинг, Дэниел; де Фигейредо, Рената М.; Кристманн, Матиас (2009). «Скрещенные внутримолекулярные реакции типа Раухута-Карриера посредством активации диенамина». Органические письма . 11 (18): 4116–4119. дои : 10.1021/ol901614t. hdl : 10261/113980 . ПМИД  19673513.
  19. ^ Ши, Мин; Чжао, Гуй-Лин (2002). «Однореакторные реакции аза-Бейлиса–Хиллмана арилальдегидов и дифенилфосфинамида с метилвинилкетоном в присутствии TiCl 4 , PPh 3 и Et 3 N». Tetrahedron Letters . 43 (50): 9171–9174. doi :10.1016/S0040-4039(02)02263-3.
  20. ^ Алеман, Хосе; Нуньес, Альберто; Марцо, Лейр; Маркос, Ванеса; Альварадо, Куаутемок; Руано, Хосе Луис Гарсия (2010). «Асимметричный синтез 4-амино-4H-хроменов с помощью органокаталитических тандемных реакций Окса-Майкла/Аза-Бейлиса-Хиллмана». хим. Евро. Дж . 16 (31): 9453–9456. дои : 10.1002/chem.201001293. ПМИД  20661965.
  21. ^ J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4317-4318
  22. ↑ Org. Lett. 2000, 2, 6, 729-731
  23. ^ Европейский журнал органической химии 2010, 3249-3256
  24. ^ J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10219-10220
  25. ^ Химическое сообщество 2010, 46, 2644-2646
  26. ^ Сяо, И.; Сан, З.; Го, Х.; Квон, О. (2014). «Хиральные фосфины в нуклеофильном органокатализе». Журнал органической химии Beilstein . 10 : 2089–2121. doi :10.3762/bjoc.10.218. PMC 4168899. PMID 25246969  . 
  27. ^ J. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 1511.
  28. ^ Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 331
  29. ^ Химическое сообщество 2003, 1310
  30. ^ Химическое сообщество 2011, 47, 1012
  31. ^ Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4398
  32. ^ Журнал органической химии 2003, 68, 915-919
  33. ^ J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11988
  34. ^ Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10337-10341
  35. ^ Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1701-1708
  36. ^ Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6234
  37. ^ Тетраэдр 2009, 65, 8185
  38. ^ Хим. Евр, Дж. 2009, 15, 1734 г.
  39. ^ J. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1096
  40. ^ Тетраэдр, 2008, 64(20), 4511-4574.
  41. ^ J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6230-6231.
  42. ^ Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 307–309.
  43. ^ Химическое сообщество 2008, 3432.