stringtranslate.com

Аутоиммунный регулятор

Аутоиммунный регулятор ( AIRE) — это белок , который у людей кодируется геном AIRE . [ 5] Это ген размером 13 кб на хромосоме 21q22.3, который кодирует 545 аминокислот. [6] AIRE — это фактор транскрипции, экспрессируемый в мозговом веществе (внутренней части) тимуса . Он является частью механизма , который устраняет аутореактивные Т-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание. Он подвергает Т-клетки воздействию нормальных, здоровых белков из всех частей тела, и Т-клетки, которые реагируют на эти белки, уничтожаются.

Каждая Т-клетка распознает определенный антиген , когда он представлен в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) антигенпрезентирующей клеткой . Это распознавание осуществляется рецепторами Т-клеток, экспрессируемыми на поверхности клетки. Рецепторы Т-клеток генерируются случайным образом перетасованными генными сегментами , что приводит к образованию весьма разнообразной популяции Т-клеток — каждая с уникальной антигенной специфичностью. Впоследствии Т-клетки с рецепторами, которые распознают собственные белки организма, должны быть устранены, пока они находятся в тимусе. Благодаря действию AIRE, медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC) экспрессируют основные белки из других мест организма (так называемые «антигены, ограниченные тканью» — TRA), и Т-клетки, которые реагируют на эти белки, устраняются посредством гибели клеток ( апоптоза ). Таким образом, AIRE запускает отрицательный отбор самораспознающихся Т-клеток. [7] Когда AIRE дефектен, Т-клетки, которые распознают антигены, обычно вырабатываемые организмом, могут выйти из тимуса и попасть в кровоток. Это может привести к различным аутоиммунным заболеваниям .

Ген был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами Aaltonen et al. и Nagamine et al. в 1997 году, которые смогли выделить и клонировать ген из человеческой хромосомы 21q22.3. Их работа смогла показать, что мутации в гене AIRE ответственны за патогенез аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I. [5] [8] Более подробное представление о белке AIRE было позже предоставлено Heino et al. в 2000 году. Они показали, что белок AIRE в основном экспрессируется в эпителиальных клетках мозгового вещества тимуса с помощью иммуногистохимии . [9]

Функция

В тимусе AIRE вызывает транскрипцию широкого спектра органоспецифичных генов, которые создают белки , которые обычно экспрессируются только в периферических тканях, создавая «иммунологическую самотень» в тимусе. [10] [11] Важно, чтобы аутореактивные Т-клетки , которые прочно связываются с аутоантигеном, устранялись в тимусе (через процесс отрицательного отбора ), в противном случае они могут позже столкнуться и связаться со своими соответствующими аутоантигенами и инициировать аутоиммунную реакцию. Таким образом, экспрессия нелокальных белков AIRE в тимусе снижает угрозу аутоиммунитета, способствуя устранению аутореактивных Т-клеток , которые связывают антигены, обычно не встречающиеся в тимусе. Кроме того, было обнаружено, что AIRE экспрессируется в популяции стромальных клеток, расположенных во вторичных лимфоидных тканях , однако эти клетки, по-видимому, экспрессируют другой набор TRA по сравнению с mTEC. [12]

Исследования на мышах с нокаутом показали, что AIRE функционирует посредством инициирования транскрипции разнообразного набора аутоантигенов, таких как инсулин , в тимусе . [10] Эта экспрессия затем позволяет созревающим тимоцитам стать толерантными к периферическим органам, тем самым подавляя аутоиммунные заболевания. [11]

Ген AIRE также экспрессируется во многих других тканях. [13] Ген AIRE также экспрессируется в подгруппе 33D1+ дендритных клеток у мышей и в дендритных клетках человека. [14]

Структура

AIRE состоит из многодоменной структуры, которая способна связываться с хроматином и действовать как регулятор транскрипции генов. Специфический состав AIRE включает домен активации и рекрутирования каспазы (CARD), сигнал ядерной локализации (NLS), домен SAND и два пальца растительного гомеодомена (PHD) . [15] Домен SAND расположен в середине аминокислотной цепи (аминокислотные остатки 180-280) и опосредует связывание AIRE с фосфатными группами ДНК. [16] Другая потенциальная роль этого домена заключается в прикреплении AIRE к гетерологичным белкам. [17] Два богатых цистеином домена пальцев PHD на С-конце AIRE — это PHD1 (аминокислотные остатки 299-340) и PHD2 (аминокислотные остатки 434-475), которые разделены богатой пролином областью аминокислот. [18] Эти пальцеобразные домены служат для считывания хроматиновых меток по степени метилирования в хвосте гистона H3 . Более конкретно, PHD1 способен распознавать неметилирование в хвосте H3 как эпигенетическую метку. [19]

Представление белка AIRE с двумя показанными пальцами PHD

Неотъемлемой характеристикой AIRE является его способность гомомеризоваться в димеры и тримеры, что позволяет ему связываться со специфическими олигонуклеотидными мотивами. [20] Это свойство обусловлено областью однородного окрашивания (HSR), расположенной на N-конце . Из-за структуры пучка из α-спирали с четырьмя спиралями HSR чувствительны к конформационным изменениям гена. [21] Варианты и делеции, включающие этот домен, вызывают неспособность активировать транскрипцию гена, предотвращая образование олигомера, и могут привести к APS-1.

Механизм

Вместо связывания с консенсусными последовательностями промоторов целевых генов , как обычные факторы транскрипции, AIRE участвует в координированных последовательностях, которые выполняются его многомолекулярными комплексами. Первый партнер AIRE, который был идентифицирован, — это белок, связывающий CREB (CBP), который локализован в ядерных тельцах и является коактиватором многих факторов транскрипции. [21] Другие партнеры AIRE включают положительный фактор удлинения транскрипции b ( P-TEFb ) и ДНК-активируемую протеинкиназу (DNA-PK). [22] [23] ДНК-PK фосфорилирует AIRE in vitro в Thr68 и Ser156. [23] Другим партнером является ДНК-топоизомераза (DNA-TOP) IIα . Этот фермент изомераза работает с топологией ДНК и удаляет положительные и отрицательные суперспирали ДНК, вызывая временные разрывы ДНК. В свою очередь, это вызывает релаксацию локального хроматина и помогает инициирующим и постинициирующим событиям транскрипции гена. [24] Выполняя двухцепочечные разрывы ДНК, DNA-TOPIIα привлекает ДНК-PK и поли-(АДФ-рибозу) полимеразу ( PARP1 ), которые участвуют в разрыве ДНК и ее восстановлении посредством негомологичного соединения концов. [25]

Патология

Ген AIRE мутирует при редком аутоиммунном синдроме аутоиммунной полиэндокринопатии типа 1 (APS-1), также известном как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED). Различные мутации более распространены среди определенных популяций в мире. [26] Наиболее распространенные экзонные мутации AIRE происходят в экзонах 1, 2, 6, 8 и 10. Экзоны 1 и 2 кодируют HSR, экзон 6 кодирует домен SAND, экзон 8 находится в домене PHD-1, а экзон 10 расположен в богатой пролином области между двумя доменами пальцев PHD. [27] Известные мутации в AIRE включают Arg139X, Arg257X и Leu323SerfsX51. [28]

Нарушение AIRE приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, наиболее распространенными клиническими состояниями при синдроме являются гипопаратиреоз , первичная надпочечниковая недостаточность и хронический слизисто-кожный кандидоз . [29]

Нокаут гена мышиного гомолога Aire позволил создать трансгенную модель мыши , которая используется для изучения механизма заболевания у людей. [30]

Взаимодействия

Было показано, что аутоиммунный регулятор взаимодействует с белком, связывающим CREB . [21] [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000160224 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000731 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L, et al. (Финско-германский консорциум APECED) (декабрь 1997 г.). "Аутоиммунное заболевание APECED, вызванное мутациями в новом гене, содержащем два домена цинковых пальцев типа PHD". Nature Genetics . 17 (4): 399–403. doi :10.1038/ng1297-399. PMID  9398840. S2CID  29785642.
  6. ^ Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A и др. (февраль 1999 г.). «Ген Aire у мышей: сравнительное геномное секвенирование, организация генов и экспрессия». Genome Research . 9 (2). Cold Spring Harbor Laboratory Press: 158–66. doi :10.1101/gr.9.2.158. OCLC  678392077. PMC 310712 . PMID  10022980. 
  7. ^ Anderson MS, Su MA (апрель 2011 г.). «Aire ​​и развитие Т-клеток». Current Opinion in Immunology . 23 (2): 198–206. doi :10.1016/j.coi.2010.11.007. PMC 3073725. PMID  21163636 . 
  8. ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M и др. (декабрь 1997 г.). «Позиционное клонирование гена APECED». Nature Genetics . 17 (4): 393–8. doi :10.1038/ng1297-393. PMID  9398839. S2CID  1583134.
  9. ^ Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G, et al. (Июль 2000 г.). «Экспрессия РНК и белка гена аутоиммунного регулятора мыши (Aire) у нормальных, RelB-дефицитных и NOD мышей». European Journal of Immunology . 30 (7): 1884–93. doi : 10.1002/1521-4141(200007)30:7<1884::aid-immu1884>3.0.co;2-p . PMID  10940877.
  10. ^ ab Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (Ноябрь 2002). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком aire». Science . 298 (5597): 1395–401. Bibcode :2002Sci...298.1395A. doi :10.1126/science.1075958. PMID  12376594. S2CID  13989491.
  11. ^ ab Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует отрицательный отбор органоспецифических Т-клеток». Nature Immunology . 4 (4): 350–4. doi :10.1038/ni906. PMID  12612579. S2CID  4561402.
  12. ^ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X и ​​др. (август 2008 г.). «Делеционная толерантность, опосредованная экстратимическими клетками, экспрессирующими Aire». Science . 321 (5890): 843–7. Bibcode :2008Sci...321..843G. doi :10.1126/science.1159407. PMC 2532844 . PMID  18687966. 
  13. ^ "AIRE Gene expresssion/activity chart". BioGPS - your Gene Portal System . Архивировано из оригинала 2009-12-30 . Получено 2009-12-19 .
  14. ^ Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC и др. (май 2013 г.). «AIRE, экспрессирующий дендритные клетки маргинальной зоны, уравновешивает адаптивный иммунитет и привлечение Т-фолликулярных хелперных клеток». Journal of Autoimmunity . 42 : 62–70. doi :10.1016/j.jaut.2012.11.004. hdl : 10616/41469 . PMID  23265639.
  15. ^ Perniola R, Musco G (февраль 2014 г.). «Биофизические и биохимические свойства белка аутоиммунного регулятора (AIRE)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1842 (2): 326–37. doi : 10.1016/j.bbadis.2013.11.020 . PMID  24275490.
  16. ^ Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (июль 1998 г.). «Белок полигландулярного аутоиммунного синдрома APECED, AIRE-1, содержит домен SAND и, вероятно, является фактором транскрипции». Trends in Biochemical Sciences . 23 (7): 242–4. doi :10.1016/s0968-0004(98)01231-6. PMID  9697411.
  17. ^ Carles CC, Fletcher JC (июль 2010 г.). «Отсутствующие связи между гистонами и РНК-полимеразой II, возникающие из SAND?». Epigenetics . 5 (5): 381–5. doi : 10.4161/epi.5.5.11956 . PMID  20458168. S2CID  42505863.
  18. ^ Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (февраль 1995 г.). «PHD-палец: значение для хроматин-опосредованной транскрипционной регуляции». Trends in Biochemical Sciences . 20 (2): 56–9. doi :10.1016/s0968-0004(00)88957-4. PMID  7701562.
  19. ^ Org T, Чиньола Ф, Хетеньи С, Гаэтани М, Ребане А, Лиив И и др. (апрель 2008 г.). «Аутоиммунный регулятор PHD Finger связывается с неметилированным гистоном H3K4, чтобы активировать экспрессию генов». Отчеты ЭМБО . 9 (4): 370–6. дои : 10.1038/embor.2008.11 . ПМК 2261226 . PMID  18292755. S2CID  84265877. 
  20. ^ Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (ноябрь 2001 г.). «Аутоиммунный регулятор (AIRE) — это белок, связывающийся с ДНК». Журнал биологической химии . 276 (44): 41357–64. doi : 10.1074/jbc.M104898200 . PMID  11533054. S2CID  27962035.
  21. ^ abc Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K и др. (июнь 2000 г.). «Аутоиммунный регуляторный белок обладает свойствами транскрипционной трансактивации и взаимодействует с общим коактиватором CREB-связывающего белка». Журнал биологической химии . 275 (22): 16802–9. doi : 10.1074/jbc.m908944199 . PMID  10748110. S2CID  2518676.
  22. ^ Oven I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (декабрь 2007 г.). «AIRE рекрутирует P-TEFb для транскрипционного удлинения целевых генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Молекулярная и клеточная биология . 27 (24): 8815–23. doi : 10.1128/MCB.01085-07 . OCLC  456127729. PMC 2169392. PMID  17938200 . 
  23. ^ ab Liiv I, Rebane A, Org T, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, et al. (январь 2008 г.). "DNA-PK способствует фосфорилированию AIRE: важность в транскрипционной активности". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1783 (1): 74–83. doi :10.1016/j.bbamcr.2007.09.003. PMC 2225445 . PMID  17997173. 
  24. ^ Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (ноябрь 2016 г.). «Роли эукариотических топоизомераз в транскрипции, репликации и геномной стабильности». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 17 (11): 703–721. doi :10.1038/nrm.2016.111. PMC 9248348. PMID 27649880.  S2CID 39198636  . 
  25. ^ Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (апрель 2012 г.). «Немодифицированный гистон H3K4 и ДНК-зависимая протеинкиназа привлекают аутоиммунный регулятор к целевым генам». Молекулярная и клеточная биология . 32 (8): 1354–62. doi :10.1128/mcb.06359-11. PMC 3318594. PMID  22310661 . 
  26. ^ Скотт Х.С., Хейно М., Петерсон П., Миттаз Л., Лалиоти М.Д., Беттерле К. и др. (август 1998 г.). «Распространенные мутации у пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозом-эктодермальной дистрофией разного происхождения». Молекулярная эндокринология . 12 (8): 1112–9. doi : 10.1210/mend.12.8.0143 . PMID  9717837.
  27. ^ Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (Февраль 2000). «Мутации в гене AIRE: влияние на субклеточную локализацию и функцию трансактивации белка аутоиммунной полиэндокринопатиии-кандидиоза-эктодермальной дистрофии». American Journal of Human Genetics . 66 (2): 378–92. doi :10.1086/302765. PMC 1288090 . PMID  10677297. 
  28. ^ Фарди Голян Ф., Гаеми Н., Аббасзадеган М.Р., Дехган Маншади Ш., Вакили Р., Друли Т.Э. и др. (ноябрь 2019 г.). «Новая мутация гена AIRE при аутоиммунном полиэндокринном синдроме 1 типа». Иммунобиология . 224 (6): 728–733. дои : 10.1016/j.imbio.2019.09.004. PMID  31526676. S2CID  202671335.
  29. ^ "ОМИМ".
  30. ^ Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O и др. (февраль 2002 г.). «У мышей с дефицитом Aire развиваются множественные признаки фенотипа APECED и наблюдается измененный иммунный ответ». Human Molecular Genetics . 11 (4): 397–409. doi : 10.1093/hmg/11.4.397 . PMID  11854172.
  31. ^ Iioka T, Furukawa K, Yamaguchi A, Shindo H, Yamashita S, Tsukazaki T (август 2003 г.). «P300/CBP действует как коактиватор хрящевого гомеопротеина-1 (Cart1), парного гомеопротеина, посредством ацетилирования консервативного остатка лизина, прилегающего к гомеодомумену». Journal of Bone and Mineral Research . 18 (8): 1419–29. doi :10.1359/jbmr.2003.18.8.1419. PMID  12929931. S2CID  8125330.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки