stringtranslate.com

Регуляторные Т-клетки типа 1

Регуляторные клетки типа 1 или клетки Tr1 ( TR1 ) представляют собой класс регуляторных Т-клеток , участвующих в периферическом иммунитете как подгруппа CD4+ Т-клеток . Клетки Tr1 регулируют толерантность к антигенам любого происхождения. Клетки Tr1 являются собственными или чужеродными антигенами, и их ключевая роль заключается в индукции и поддержании периферической толерантности [1] и подавлении воспаления тканей при аутоиммунитете и реакции «трансплантат против хозяина». [2]

Характеристика и поверхностные молекулы

Специфическими маркерами клеточной поверхности для клеток Tr1 у людей и мышей являются CD4 +  CD49b + LAG-3 +  CD226 +, из которых LAG-3 + и CD49b + являются незаменимыми. [3] LAG-3 представляет собой мембранный белок на клетках Tr1, который отрицательно регулирует опосредованную TCR передачу сигнала в клетках. LAG-3 активирует дендритные клетки (DC) и усиливает антиген -специфический ответ Т-клеток, который необходим для антигенной специфичности клеток Tr1. [3] [4] [5] CD49b принадлежит к семейству интегринов и является рецептором для многих (внеклеточных) матричных и нематричных молекул. CD49b вносит лишь незначительный вклад в дифференциацию и функцию клеток Tr1. [3]

Они характеризуются высокой продукцией ИЛ-10, ИФН-γ, ИЛ-5, а также ТФР-β, но не ИЛ-4 и не ИЛ-2. [6] Продукция ИЛ-10 также намного быстрее, чем его продукция другими типами Т-хелперных клеток. [6]

Клетки Tr1 не экспрессируют FOXP3 постоянно [7] , а только временно, при их активации и в меньших количествах, чем регуляторные клетки CD25 + FOXP3 + . [8] FOXP3 не требуется ни для индукции Tr1, ни для его функции. [1] Они также экспрессируют репрессор GATA-3 (ROG), в то время как регуляторные клетки CD25 + FOXP3 + этого не делают. [9] Затем ROG подавляет GATA-3, характерный фактор транскрипции для клеток Th2 .

Клетки Tr1 экспрессируют высокие уровни регуляторных факторов, таких как рецептор фактора некроза опухоли, индуцированный глюкокортикоидами ( GITR ), OX40 ( CD134 ) и рецептор фактора некроза опухоли ( TNFRSF9 ). [8] Покоящиеся клетки Tr1 человека экспрессируют рецепторы хемокинов, ассоциированные с Th1, CXCR3 и CCR5 , и ассоциированные с Th2 CCR3, CCR4 и CCR8 . [8] После активации клетки Tr1 мигрируют преимущественно в ответ на I-309, лиганд для CCR8. [8]

Механизм подавления, опосредованного Tr1

Подавляющий и вызывающий толерантность эффект клеток Tr1 опосредован в основном цитокинами. Однако им также доступен другой механизм, такой как межклеточный контакт, модуляция дендритных клеток, нарушение метаболизма и цитолиз. [1] In vivo клетки Tr1 должны быть активированы, чтобы иметь возможность оказывать свои регуляторные эффекты. [6]

Механизмы подавления

Клетки Tr1 секретируют большое количество подавляющих цитокинов IL-10 и TGF-β. [7] IL-10 напрямую ингибирует Т-клетки, блокируя их продукцию IL-2, IFN-γ и GM-CSF, и оказывает толерогенное действие на В-клетки и поддерживает дифференциацию других регуляторных Т-клеток . [10] IL-10 косвенно подавляет молекулы MHC II и костимуляторные молекулы на антигенпрезентирующих клетках (APC) и заставляет их повышать регуляцию толерогенных молекул, таких как ILT-3, ILT-4 и HLA-G. [11]

Регуляторные Т-клетки типа 1 имеют ингибирующий рецептор CTLA-4, посредством которого они осуществляют супрессорную функцию. [12]

Клетки Tr1 могут экспрессировать эктоферменты CD39 и CD73 и, как предполагается, вырабатывают аденозин, который подавляет пролиферацию эффекторных Т-клеток и продукцию ими цитокинов in vitro. [13]

Клетки Tr1 могут экспрессировать как гранзим А, так и гранзим В. Недавно было показано, что клетки Tr1, in vitro, а также ex vivo, специфически лизируют клетки миелоидного происхождения, но не другие АПК или Т- или В-лимфоциты. [14] Цитолиз косвенно подавляет иммунный ответ, уменьшая количество антигенпрезентирующих клеток миелоидного происхождения.

Дифференциация

Клетки Tr1 индуцируются, возникают из предшественников наивных Т-клеток. Они могут быть дифференцированы ex vivo и in vivo. [15] Способы индукции клеток Tr1 in vivo, ex vivo и in vitro различаются и также охватывают множество различных подходов, но молекулярный механизм, по-видимому, сохраняется.

IL-27 вместе с TGF-β индуцирует регуляторные Т-клетки, продуцирующие IL-10, с Tr1-подобными свойствами клеток. [16] [17] IL-27 сам по себе может индуцировать Tr1-клетки, продуцирующие IL-10, но в отсутствие TGF-β клетки продуцируют большие количества как IFN-γ, так и IL-10. [18]  IL-6 и IL-21 также играют роль в дифференцировке, поскольку они регулируют экспрессию факторов транскрипции, необходимых для продукции IL-10, которая, как полагают, впоследствии запускает саму дифференцировку.

Предлагаемые транскрипционные биомаркеры для дифференцировки регуляторных клеток типа 1 : [18]

Экспрессия этих транскрипционных факторов управляется ИЛ-6 зависимым от ИЛ-21 и ИЛ-2 образом.

Клиническое проявление и применение

Клетки Tr1 обладают огромным клиническим потенциалом в средствах профилактики, блокирования и даже лечения нескольких заболеваний, опосредованных Т-клетками, включая GvHD , отторжение аллотрансплантата, аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания. Первые успешные испытания были проведены на мышиных моделях [19] [20] и на людях. [20] [21]

Исследования трансплантации показали, что донорский Tr1 в ответ на аллоантигены реципиента, как было обнаружено, коррелирует с отсутствием РТПХ после трансплантации костного мозга, в то время как сниженное количество Tr1 заметно связано с тяжелой РТПХ. [21] Сниженные уровни клеток, продуцирующих IL-10 CD4+, также наблюдались в воспаленной синовиальной оболочке и периферической крови пациентов с ревматоидным артритом. [7]

Фаза I/II клинических испытаний лечения Tr1-клетками болезни Крона прошла успешно, оказалась безопасной и не приводит к общему подавлению иммунитета. [20] [21]

Ссылки

  1. ^ abc Gregori, Silvia; Goudy, Kevin S.; Roncarolo, Maria Grazia (29.02.2012). "Клеточные и молекулярные механизмы иммуносупрессии регуляторными Т-клетками человека 1-го типа". Frontiers in Immunology . 3 : 30. doi : 10.3389/fimmu.2012.00030 . ISSN  1664-3224. PMC 3342353.  PMID 22566914  .
  2. ^ Чихара, Норио; Мади, Асаф; Карвач, Катажина; Авасти, Амит; Качру, Виджай К. (01 апреля 2016 г.). «Дифференциация и характеристика клеток Tr1». Современные протоколы в иммунологии . 113 : 3.27.1–3.27.10. дои : 10.1002/0471142735.im0327s113. ISBN 9780471142737. ISSN  1934-368X. PMC  5933847 . PMID  27038462.
  3. ^ abc Гальяни, Никола; Маньяни, Кьяра Ф.; Хубер, Сэмюэл; Джанолини, Моника Э.; Пала, Мауро; Ликона-Лимон, Паула; Го, Бинггеге; Герберт, Де'Броски Р.; Бульфоне, Алессандро (июнь 2013 г.). «Коэкспрессия CD49b и LAG-3 идентифицирует Т-регуляторные Т-клетки человека и мыши типа 1». Природная медицина . 19 (6): 739–746. дои : 10.1038/нм.3179. ISSN  1546-170Х. PMID  23624599. S2CID  21305032.
  4. ^ El Mir, S.; Triebel, F. (2000-06-01). «Растворимая молекула активации лимфоцитов-гена-3, используемая в качестве адъюванта вакцины, вызывает более выраженные гуморальные и клеточные иммунные ответы как на корпускулярные, так и на растворимые антигены». Журнал иммунологии . 164 (11): 5583–5589. doi : 10.4049/jimmunol.164.11.5583 . ISSN  0022-1767. PMID  10820232.
  5. ^ Triebel, Frédéric (декабрь 2003 г.). «LAG-3: регулятор ответов Т-клеток и ДК и его использование в терапевтической вакцинации». Trends in Immunology . 24 (12): 619–622. doi :10.1016/j.it.2003.10.001. ISSN  1471-4906. PMID  14644131.
  6. ^ abc Levings, MK; Roncarolo, MG (июль 2000 г.). «T-регуляторные клетки 1: новая подгруппа CD4 T-клеток с иммунорегуляторными свойствами». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 106 (1 Pt 2): S109–112. doi : 10.1067/mai.2000.106635 . ISSN  0091-6749. PMID  10887343.
  7. ^ abc Юдо, К.; Мацуно, Х.; Наказава, Ф.; Ёнезава, Т.; Кимура, Т. (март 2000 г.). «Сниженная экспрессия регуляторного подмножества Т-клеток CD4+ связана с балансом Th1/Th2 и тяжестью заболевания при ревматоидном артрите». Артрит и ревматизм . 43 (3): 617–627. doi : 10.1002/1529-0131(200003)43:3<617::AID-ANR19>3.0.CO;2-B . ISSN  0004-3591. PMID  10728756.
  8. ^ abcd Gregori et al.: Регуляторные Т-клетки типа 1 (Tr1): от скамьи до постели больного. Журнал трансляционной медицины 2012 10 (Suppl 3):I7.
  9. ^ Cobbold, Stephen P.; Nolan, Kathleen F.; Graca, Luis; Castejon, Raquel; Le Moine, Alain; Frewin, Mark; Humm, Susan; Adams, Elizabeth; Thompson, Sara (декабрь 2003 г.). «Регуляторные Т-клетки и дендритные клетки в толерантности к трансплантации: молекулярные маркеры и механизмы». Immunological Reviews . 196 : 109–124. doi : 10.1046/j.1600-065X.2003.00078.x . ISSN  0105-2896. PMID  14617201. S2CID  42433637.
  10. ^ Скотт-Тейлор, Тим Х.; О'Б Хоурихан, Джонатан; Штробель, Стефан (сентябрь 2010 г.). «Корреляция аллерген-специфических антител подкласса IgG и цитокиновых реакций Т-лимфоцитов у детей с множественной пищевой аллергией». Детская аллергия и иммунология . 21 (6): 935–944. doi :10.1111/j.1399-3038.2010.01025.x. ISSN  1399-3038. PMID  20444160. S2CID  43812670.
  11. ^ Манавалан, Джон С.; Росси, Паола С.; Влад, Георгий; Пьяцца, Флавия; Ярилина, Анна; Кортезини, Рафаэлло; Манчини, Донна; Сучу-Фока, Николь (июль 2003 г.). «Высокая экспрессия ILT3 и ILT4 является общей особенностью толерогенных дендритных клеток». Трансплантационная иммунология . 11 (3–4): 245–258. дои : 10.1016/S0966-3274(03)00058-3. ISSN  0966-3274. ПМИД  12967778.
  12. ^ Bacchetta, Rosa; Sartirana, Claudia; Levings, Megan K.; Bordignon, Claudio; Narula, Satwant; Roncarolo, Maria-Grazia (август 2002 г.). «Рост и расширение человеческих регуляторных Т-клеток типа 1 не зависят от активации TCR, но требуют экзогенных цитокинов». European Journal of Immunology . 32 (8): 2237–2245. doi : 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2237::AID-IMMU2237>3.0.CO;2-2 . ISSN  0014-2980. PMID  12209636.
  13. ^ Mandapathil, Magis; Szczepanski, Miroslaw J.; Szajnik, Marta; Ren, Jin; Jackson, Edwin K.; Johnson, Jonas T.; Gorelik, Elieser; Lang, Stephan; Whiteside, Theresa L. (2010-09-03). «Аденозин и простагландин E2 взаимодействуют в подавлении иммунных реакций, опосредованных адаптивными регуляторными Т-клетками». The Journal of Biological Chemistry . 285 (36): 27571–27580. doi : 10.1074/jbc.M110.127100 . ISSN  1083-351X. PMC 2934624. PMID 20558731  . 
  14. ^ Маньяни, Кьяра Ф.; Альбериго, Джада; Баккетта, Роза; Серафини, Джорджия; Андреани, Марко; Ронкароло, Мария Грация; Грегори, Сильвия (июнь 2011 г.). «Уничтожение миелоидных APC с помощью HLA класса I, CD2 и CD226 определяет новый механизм подавления клетками Tr1 человека». Европейский журнал иммунологии . 41 (6): 1652–1662. дои : 10.1002/eji.201041120. ISSN  1521-4141. ПМК 3116154 . ПМИД  21469116. 
  15. ^ Батталья, Мануэла; Грегори, Сильвия; Баккетта, Роза; Ронкароло, Мария-Грация (апрель 2006 г.). «Клетки Tr1: от открытия до клинического применения». Семинары по иммунологии . 18 (2): 120–127. doi :10.1016/j.smim.2006.01.007. ISSN  1044-5323. ПМИД  16464609.
  16. ^ Awasthi, Amit; Carrier, Yijun; Peron, Jean PS; Bettell, Estelle; Kamanaka, Masahito; Flavell, Richard A.; Kuchroo, Vijay K.; Oukka, Mohamed; Weiner, Howard L. (декабрь 2007 г.). «Доминирующая функция интерлейкина 27 в генерации противовоспалительных Т-клеток, продуцирующих интерлейкин 10». Nature Immunology . 8 (12): 1380–1389. doi :10.1038/ni1541. ISSN  1529-2916. PMID  17994022. S2CID  42502229.
  17. ^ "Подавление аутоиммунного воспаления центральной нервной системы интерлейкином 10, секретируемым Т-клетками, стимулированными интерлейкином 27 (доступна загрузка PDF)". ResearchGate . Получено 18.08.2017 .
  18. ^ ab Zeng, Hanyu; Zhang, Rong; Jin, Boquan; Chen, Lihua (сентябрь 2015 г.). «Регуляторные Т-клетки типа 1: новый механизм периферической иммунной толерантности». Cellular & Molecular Immunology . 12 (5): 566–571. doi :10.1038/cmi.2015.44. ISSN  2042-0226. PMC 4579656 . PMID  26051475. 
  19. ^ Bluestone, Jeffrey A.; Thomson, Angus W.; Shevach, Ethan M.; Weiner, Howard L. (август 2007 г.). «Что ждет в будущем клеточную толерогенную терапию?». Nature Reviews. Иммунология . 7 (8): 650–654. doi :10.1038/nri2137. ISSN  1474-1733. PMID  17653127. S2CID  10713893.
  20. ^ abc Roncarolo, Maria-Grazia; Battaglia, Manuela (август 2007 г.). «Регуляторная Т-клеточная иммунотерапия для толерантности к собственным антигенам и аллоантигенам у людей». Nature Reviews. Иммунология . 7 (8): 585–598. doi :10.1038/nri2138. ISSN  1474-1733. PMID  17653126. S2CID  7043844.
  21. ^ abc Weston, LE; Geczy, AF; Briscoe, H. (2005-11-07). «Продукция IL-10 аллореактивными клетками-донорами-братьями и ее влияние на развитие острой РТПХ». Bone Marrow Transplantation . 37 (2): 207–212. doi :10.1038/sj.bmt.1705218. ISSN  0268-3369. PMID  16284610.