Рецепторы хемокинов — это рецепторы цитокинов , обнаруженные на поверхности определенных клеток, которые взаимодействуют с типом цитокина, называемым хемокином . [1] [2] У людей обнаружено 20 различных рецепторов хемокинов. [3] Каждый из них имеет родопсин-подобную 7- трансмембранную (7TM) структуру и соединяется с G-белком для передачи сигнала внутри клетки, что делает их членами большого семейства белков рецепторов, сопряженных с G-белком . После взаимодействия со своими специфическими лигандами хемокинов рецепторы хемокинов запускают поток внутриклеточных ионов кальция (Ca 2+ ) ( кальциевая сигнализация ). Это вызывает клеточные реакции, включая начало процесса, известного как хемотаксис , который перемещает клетку в желаемое место внутри организма. Рецепторы хемокинов делятся на разные семейства, рецепторы хемокинов CXC , рецепторы хемокинов CC , рецепторы хемокинов CX3C и рецепторы хемокинов XC , которые соответствуют 4 отдельным подсемействам хемокинов, которые они связывают. Четыре подсемейства хемокинов различаются по расположению структурно важных остатков цистеина вблизи N-конца хемокина. [4]
Рецепторы хемокинов представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных спиралей [5] , которые преимущественно находятся на поверхности лейкоцитов . На сегодняшний день охарактеризовано около 19 различных рецепторов хемокинов, которые имеют много общих структурных особенностей. Они состоят из примерно 350 аминокислот , которые разделены на короткий и кислый N-конец, семь трансмембранных спиралей с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильными петлями и внутриклеточный C-конец, содержащий остатки серина и треонина , которые действуют как сайты фосфорилирования во время регуляции рецептора. Первые две внеклеточные петли рецепторов хемокинов связаны друг с другом дисульфидной связью между двумя консервативными остатками цистеина . N- конец рецептора хемокинов связывается с хемокинами и важен для специфичности лиганда. G-белки соединяются с C-терминальным концом, что важно для передачи сигналов рецептора после связывания лиганда. Хотя рецепторы хемокинов разделяют высокую аминокислотную идентичность в своих первичных последовательностях, они обычно связывают ограниченное количество лигандов. [6] Рецепторы хемокинов избыточны в своей функции, поскольку более одного хемокина способны связываться с одним рецептором. [4]
Внутриклеточная сигнализация хемокиновыми рецепторами зависит от соседних G-белков. G-белки существуют в виде гетеротримера; они состоят из трех отдельных субъединиц. Когда молекула GDP связана с субъединицей G-белка, G-белок находится в неактивном состоянии. После связывания хемокинового лиганда хемокиновые рецепторы связываются с G-белками, позволяя обменивать GDP на другую молекулу, называемую GTP , и диссоциировать различные субъединицы G-белка. Субъединица, называемая Gα, активирует фермент, известный как фосфолипаза C (PLC), который связан с клеточной мембраной . PLC расщепляет фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат (PIP2) с образованием двух молекул вторичных мессенджеров , называемых инозитолтрифосфатом (IP3) и диацилглицерином (DAG); DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события запускают множество сигнальных каскадов, вызывая клеточный ответ. [7]
Например, когда CXCL8 (IL-8) связывается со своими специфическими рецепторами, CXCR1 или CXCR2 , повышение внутриклеточного кальция активирует фермент фосфолипазу D (PLD), который затем инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, называемый путем киназы MAP . В то же время субъединица G-белка Gα напрямую активирует фермент, называемый протеинтирозинкиназой (PTK), который фосфорилирует остатки серина и треонина в хвосте рецептора хемокина, вызывая его десенсибилизацию или инактивацию. [7] Инициированный путь киназы MAP активирует специфические клеточные механизмы, участвующие в хемотаксисе , дегрануляции , высвобождении супероксидных анионов и изменении авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами . [6] Хемокины и их рецепторы играют решающую роль в метастазах рака, поскольку они участвуют в экстравазации, миграции, микрометастазировании и ангиогенезе. [4] Эта роль хемокинов поразительно похожа на их нормальную функцию локализации лейкоцитов в месте воспаления. [4]
Вирус иммунодефицита человека использует рецептор CCR5 для нацеливания и заражения Т-клеток хозяина у людей. Он ослабляет иммунную систему, разрушая Т-хелперные клетки CD4+, делая организм более восприимчивым к другим инфекциям. CCR5-Δ32 — это аллельный вариант гена CCR5 с делецией 32 пар оснований, что приводит к усечению рецептора. Люди с этим аллелем устойчивы к СПИДу, поскольку ВИЧ не может связываться с нефункциональным рецептором CCR5. Необычно высокая частота этого аллеля обнаружена у европейской кавказской популяции с наблюдаемым сдвигом к северу. [8] Большинство исследователей связывают нынешнюю частоту этого аллеля с двумя крупными эпидемиями в истории человечества: чумой и оспой . Хотя этот аллель возник гораздо раньше, его частота резко возросла около 700 лет назад. [8] Это привело ученых к мысли, что бубонная чума действовала как селективное давление, которое привело к высокой частоте CCR5-Δ32. Было высказано предположение, что аллель мог обеспечить защиту от Yersinia pestis , возбудителя чумы. Многие исследования на мышах in vivo опровергли это утверждение, показав отсутствие защитных эффектов аллеля CCR5-Δ32 у мышей, инфицированных Y. pestis . [9] [10] Другая теория, получившая больше научной поддержки, связывает текущую частоту аллеля с эпидемией оспы. Хотя чума убила большее количество людей за определенный период времени, оспа в совокупности унесла больше жизней. [8] Поскольку оспа датируется 2000 годами, более длительный период времени дал бы оспе достаточно времени, чтобы оказать селективное давление, учитывая более раннее происхождение CCR5-Δ32. [8] Популяционно-генетические модели, которые анализировали географическое и временное распределение как чумы, так и оспы, предоставляют гораздо более веские доказательства того, что оспа является движущим фактором CCR5-Δ32. [8] Оспа имеет более высокий уровень смертности, чем чума, и в основном поражает детей в возрасте до десяти лет. [8] С эволюционной точки зрения это приводит к большей потере репродуктивного потенциала у популяции, что может объяснить повышенное селективное давление оспы. Оспа была более распространена в регионах, где наблюдаются более высокие частоты CCR5-Δ32. Миксома и variola major принадлежат к одному и тому же семейству вирусов, и было показано, что миксома использует рецептор CCR5 для проникновения в своего хозяина. [11] Более того, Yersiniaэто бактерия, которая биологически отличается от вирусов и вряд ли имеет схожий механизм передачи. Последние данные убедительно подтверждают, что оспа является селективным агентом для CCR5-Δ32.
На сегодняшний день обнаружено пятьдесят хемокинов, и большинство из них связываются с семействами CXC и CC. [4] Два типа хемокинов, которые связываются с этими рецепторами, — это воспалительные хемокины и гомеостатические хемокины. Воспалительные хемокины экспрессируются при активации лейкоцитов, тогда как гомеостатические хемокины демонстрируют постоянную экспрессию. [3]