Ретиноевая кислота (здесь упрощенно используется для обозначения полностью транс -ретиноевой кислоты) представляет собой метаболит витамина А 1 (полностью транс - ретинола ), который опосредует функции витамина А 1 , необходимые для роста и развития. Полностью транс -ретиноевая кислота необходима хордовым животным, включая всех высших животных от рыб до человека. Во время раннего эмбрионального развития полностью транс -ретиноевая кислота, вырабатываемая в определенной области эмбриона, помогает определять положение вдоль передней/задней оси эмбриона, служа межклеточной сигнальной молекулой, которая направляет развитие задней части эмбриона. [2] Он действует через Hox-гены , которые в конечном итоге контролируют формирование переднего/заднего паттерна на ранних стадиях развития. [3]
Полностью транс -ретиноевая кислота (ATRA) является основной ретиноевой кислотой, в то время как изомеры, такие как 13- цис- и 9- цис -ретиноевая кислота, также присутствуют в гораздо меньших количествах. [4]
Ключевая роль полностью транс -ретиноевой кислоты в эмбриональном развитии обуславливает высокую тератогенность ретиноидных фармацевтических препаратов, таких как изотретиноин (13- цис -ретиноевая кислота), используемый для лечения рака и прыщей . Пероральные мегадозы предварительно полученного витамина А ( ретинилпальмитата ) и самой полностью транс -ретиноевой кислоты также обладают тератогенным потенциалом по тому же механизму.
Полностью транс -ретиноевая кислота действует путем связывания с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК в виде гетеродимера с рецептором ретиноида X (RXR) в областях, называемых элементами ответа на ретиноевую кислоту (RARE). Связывание лиганда полностью транс -ретиноевой кислоты с RAR изменяет конформацию RAR, что влияет на связывание других белков, которые либо индуцируют, либо подавляют транскрипцию близлежащего гена (включая Hox-гены и некоторые другие гены-мишени). RAR опосредуют транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, поэтому регулируемые гены-мишени зависят от клеток-мишеней. [5] В некоторых клетках одним из генов-мишеней является ген самого рецептора ретиноевой кислоты ( RAR-бета у млекопитающих), который усиливает ответ. [6] Контроль уровня ретиноевой кислоты поддерживается набором белков, которые контролируют синтез и деградацию ретиноевой кислоты. [2] [3]
Молекулярная основа взаимодействия полностью транс -ретиноевой кислоты с Hox-генами была изучена с помощью делеционного анализа на трансгенных мышах, несущих конструкции репортерных генов GFP . Такие исследования выявили функциональные RARE во фланкирующих последовательностях некоторых из большинства 3'-генов Hox (включая HOXA1 , HOXB1 , HOXB4 , HOXD4 ), что указывает на прямое взаимодействие между генами и ретиноевой кислотой. Исследования такого типа убедительно подтверждают нормальную роль ретиноидов в формировании паттерна эмбриогенеза позвоночных посредством Hox-генов. [7]
Полностью транс- ретиноевая кислота может вырабатываться в организме в результате двух последовательных стадий окисления, которые превращают полностью транс -ретинол в ретинальдегид и в полностью транс -ретиноевую кислоту, но после образования она не может быть снова восстановлена до полностью транс -ретинола. Ферменты, которые генерируют ретиноевую кислоту для регуляции экспрессии генов, включают ретинолдегидрогеназу (Rdh10), которая метаболизирует ретинол в ретинальдегид, и три типа ретинальдегиддегидрогеназы , а именно ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) и ALDH1A3 (RALDH3) [8] , которые метаболизировать ретинальдегид до ретиноевой кислоты. [2] Ферменты, которые метаболизируют избыток транс -ретинола для предотвращения токсичности, включают алкогольдегидрогеназу и цитохром P450 ( CYP26 ). [9]
Полностью -транс -ретиноевая кислота отвечает за большую часть активности витамина А 1 , за исключением эффектов зрительного пигмента, для которых требуется ретиналь (ретинальдегид), и эффектов клеточного метаболизма, для которых может потребоваться сам ретинол . Кроме того, некоторые биохимические функции, необходимые для фертильности у самцов и самок млекопитающих с дефицитом витамина А, изначально требовали полностью транс -ретинола для спасения, но это связано с необходимостью локального преобразования полностью транс -ретинола в полностью транс -ретиноол. кислота, поскольку при введении полностью транс -ретиноевая кислота не достигает некоторых критически важных тканей, если ее не вводить в больших количествах. Таким образом, если животных кормят только полностью транс -ретиноевой кислотой, но не содержат витамина А 1 (полностью транс -ретинола или ретиналя), они не страдают от эффектов задержки роста или повреждения эпителия, вызванных недостатком витамина А 1 (включая отсутствие витамина А 1). ксерофтальмия — сухость роговицы). Они страдают дегенерацией сетчатки и слепотой из-за дефицита сетчатки.
Кроме того, у самцов крыс, лишенных витамина А 1 , но получавших полностью транс -ретиноевую кислоту, наблюдается гипогонадизм и бесплодие из-за отсутствия локального синтеза ретиноевой кислоты в семенниках; подобное лечение самок крыс вызывает бесплодие вследствие внутриутробной резорбции , вызванной отсутствием локального синтеза ретиноевой кислоты в эмбрионе. [10] [11] Синтез ретиноевой кислоты в семенниках катализируется в первую очередь альдегиддегидрогеназой ALDH1A2 (RALDH2). Подавление этого фермента было предложено как возможный способ изготовления противозачаточных таблеток для мужчин, поскольку ретиноевая кислота необходима для сперматогенеза у людей, как и у крыс. [12]
Полностью транс -ретиноевая кислота (ATRA) представляет собой сигнальную молекулу морфогена , что означает, что она зависит от концентрации; пороки развития могут возникнуть при избытке или недостатке концентрации ATRA. Другими молекулами, которые взаимодействуют с ATRA, являются гены FGF8 , Cdx и Hox, все они участвуют в развитии различных структур внутри эмбриона. Например, ATRA играет важную роль в активации Hox-генов, необходимых для развития заднего мозга . Задний мозг, который позже дифференцируется в ствол мозга , служит основным сигнальным центром, определяющим границу головы и туловища. [13] Двусторонний градиент ретиноевой кислоты, высокий в туловище и низкий в месте соединения головы и хвоста, репрессирует FGF8 в развивающемся туловище, обеспечивая нормальный сомитогенез , инициацию зачатков передних конечностей и формирование предсердий в сердце . [14] Во время воздействия избытка ATRA задний мозг увеличивается, препятствуя росту других частей мозга; другие аномалии развития, которые могут возникнуть при избытке ATRA, — это отсутствие или слияние сомитов , а также проблемы с аортой и крупными сосудами сердца. При накоплении этих пороков развития у человека может быть диагностирован синдром ДиДжорджа . [15] Однако, поскольку ATRA участвует в различных процессах развития, аномалии, связанные с потерей ATRA, не ограничиваются только участками, связанными с синдромом ДиДжорджа. Ретиноевая кислота необходима на протяжении всей жизни человека, но наиболее важна во время беременности. Без надлежащих концентраций ATRA могут возникнуть серьезные отклонения и даже фатальные для растущего плода. Исследования генетической потери функции у эмбрионов мышей и рыбок данио, которые устраняют синтез ATRA или рецепторы ATRA (RAR), выявили аномальное развитие сомитов, зачатков передних конечностей, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальных ганглиев переднего мозга , почек, энтодермы передней кишки. и т. д. [14]