stringtranslate.com

Эфриновый рецептор

Рецепторы Eph ( Ephs , от эритропоэтин-продуцирующие человеческие гепатоцеллюлярные рецепторы ) представляют собой группу рецепторов , которые активируются в ответ на связывание с белками, взаимодействующими с рецепторами Eph (Ephrins) . Ephs образуют крупнейшее известное подсемейство рецепторных тирозинкиназ (RTK). Как рецепторы Eph, так и соответствующие им лиганды эфрина являются мембраносвязанными белками , которым для активации рецепторов Eph требуются прямые взаимодействия между клетками . Сигнализация Eph/ephrin участвует в регуляции множества процессов, критически важных для эмбрионального развития , включая наведение аксонов , [1] формирование границ тканей, [2] миграцию клеток и сегментацию . [3] Кроме того, было установлено, что сигнализация Eph/ephrin играет важную роль в поддержании нескольких процессов во взрослом возрасте, включая долгосрочную потенциацию , [4] ангиогенез , [5] и дифференцировку стволовых клеток и рак . [6]

Подклассы

Ephs можно разделить на два подкласса, EphAs и EphBs (кодируемые генетическими локусами , обозначенными EPHA и EPHB соответственно), на основе сходства последовательностей и их связывающей аффинности либо с гликозилфосфатидилинозитол -связанными лигандами эфрина-A, либо с трансмембранно-связанными лигандами эфрина-B. [7] Из 16 рецепторов Eph (см. выше), которые были идентифицированы у животных, известно, что люди экспрессируют девять EphAs (EphA1-8 и EphA10) и пять EphBs (EphB1-4 и EphB6). [8] В целом, Ephs определенного подкласса связываются преимущественно со всеми эфринами соответствующего подкласса, но имеют мало или вообще не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса. [9] Недавно было высказано предположение, что внутриподклассовая специфичность связывания Eph/ephrin может быть частично отнесена к различным механизмам связывания, используемым EphAs и EphBs. Однако существуют исключения из внутриподклассовой специфичности связывания, наблюдаемой в Ephs, поскольку недавно было показано, что ephrin-B3 может связываться с EphA4 и активировать его , а ephrin-A5 может связываться с EphB2 и активировать его . [10] Взаимодействие EphA/ephrinA обычно происходит с более высокой аффинностью, чем взаимодействия EphB/ephrin-B, что частично можно отнести к тому факту, что ephrin-As связываются посредством механизма «замок и ключ», который требует небольшого конформационного изменения EphAs в отличие от EphBs, которые используют механизм «индуцированной подгонки», который требует большего количества энергии для изменения конформации EphBs для связывания с ephrin-Bs. [11]

У животных было выявлено 16 ЭФ, перечисленных ниже:

Активация

Внеклеточный домен рецепторов Eph состоит из высококонсервативного глобулярного домена связывания лиганда эфрина, богатой цистеином области и двух доменов фибронектина типа III . Цитоплазматический домен рецепторов Eph состоит из юкстамембранной области с двумя консервативными остатками тирозина, домена тирозинкиназы , стерильного альфа-мотива (SAM) и мотива связывания PDZ . [4] [11] После связывания лиганда эфрина с внеклеточным глобулярным доменом рецептора Eph остатки тирозина и серина в юкстамембранной области Eph фосфорилируются [ 12], что позволяет внутриклеточной тирозинкиназе преобразовываться в ее активную форму и впоследствии активировать или подавлять нисходящие сигнальные каскады. [13] Структура транс-автофосфорилирования юкстамембранной области EPHA2 наблюдалась в кристалле EPHA2. [14]

Функция

Способность ЭФ и эфринов быть посредниками во множестве межклеточных взаимодействий ставит систему ЭФ/эфрин в идеальное положение для регуляции множества различных биологических процессов во время эмбрионального развития .

Двунаправленная сигнализация

В отличие от большинства других RTK, Eph обладают уникальной способностью инициировать межклеточный сигнал как в клетке, несущей рецептор («прямая» сигнализация), так и в противоположной клетке, несущей эфрин («обратная» сигнализация) после межклеточного контакта, что известно как двунаправленная сигнализация. [15] Хотя функциональные последствия двунаправленной сигнализации Eph/эфрин до конца не выяснены, очевидно, что такой уникальный процесс сигнализации позволяет эфриновым Eph оказывать противоположные эффекты на выживание конуса роста [16] и обеспечивает сегрегацию клеток, экспрессирующих Eph, от клеток, экспрессирующих эфрин. [17]

Сегментация

Сегментация — это базовый процесс эмбриогенеза, происходящий у большинства беспозвоночных и всех позвоночных, посредством которого тело изначально делится на функциональные единицы. В сегментированных областях эмбриона клетки начинают представлять биохимические и морфологические границы, на которых поведение клеток резко отличается — жизненно важно для будущей дифференциации и функционирования. [18] В заднем мозге сегментация — это точно определенный процесс. Однако в параксиальной мезодерме развитие — это динамический и адаптивный процесс, который регулируется в соответствии с ростом задней части тела. Различные рецепторы Eph и эфрины экспрессируются в этих областях, и с помощью функционального анализа было установлено, что сигнализация Eph имеет решающее значение для правильного развития и поддержания этих границ сегментов. [18] Аналогичные исследования, проведенные на данио-рерио, показали аналогичные процессы сегментации в сомитах, содержащих полосатый рисунок экспрессии рецепторов Eph и их лигандов, что жизненно важно для правильной сегментации — нарушение экспрессии приводит к смещению или даже отсутствию границ. [19]

Наведение аксонов

По мере развития нервной системы паттерн нейронных связей устанавливается молекулярными проводниками, которые направляют аксоны ( аксонное руководство ) вдоль путей с помощью целевых и полученных от путей сигналов. [20] Сигнализация Eph/ephrin регулирует миграцию аксонов к их целевым местам назначения в значительной степени за счет снижения выживаемости конусов роста аксонов и отталкивания мигрирующего аксона от места активации Eph/ephrin. [16] [21] Этот механизм отталкивания мигрирующих аксонов за счет снижения выживаемости конусов роста зависит от относительных уровней экспрессии Eph и ephrin и позволяет градиентам экспрессии Eph и ephrin в целевых клетках направлять миграцию конусов роста аксонов на основе их собственных относительных уровней экспрессии Eph и ephrin. Как правило, прямая сигнализация как рецепторами EphA, так и EphB опосредует коллапс конуса роста, тогда как обратная сигнализация через ephrin-A и ephrin-B индуцирует выживание конуса роста. [16] [22]

Способность сигнализации Eph/ephrin направлять мигрирующие аксоны вдоль градиентов экспрессии Eph/ephrin подтверждается формированием ретинотопической карты в зрительной системе, с градуированными уровнями экспрессии как рецепторов Eph, так и лигандов ephrin, что приводит к развитию разрешенной нейронной карты [23] (более подробное описание сигнализации Eph/ephrin см. в разделе «Формирование ретинотопической карты» в ephrin ). Дальнейшие исследования затем показали роль Eph в топографическом картировании в других областях центральной нервной системы, таких как обучение и память посредством формирования проекций между перегородкой и гиппокампом. [24]

В дополнение к формированию топографических карт, сигнализация Eph/ephrin была вовлечена в правильное направление аксонов двигательных нейронов в спинном мозге . Хотя несколько членов Ephs и ephrins вносят вклад в направление двигательных нейронов, [25] было показано, что обратная сигнализация ephrin-A5 играет решающую роль в выживании конусов роста двигательных нейронов и опосредует миграцию конусов роста, инициируя отталкивание в мигрирующих аксонах, экспрессирующих EphA. [16]

Миграция клеток

Помимо аксонального руководства, Ephs были вовлечены в миграцию клеток нервного гребня во время гаструляции. [26] В туловище эмбриона цыпленка и крысы миграция клеток нервного гребня частично опосредована рецепторами EphB. Было показано, что аналогичные механизмы контролируют движение гребня в заднем мозге в ромбомерах 4, 5 и 7, которые распределяют клетки гребня по плечевым дугам 2, 3 и 4 соответственно. У C. elegans нокаут гена vab-1 , который, как известно, кодирует рецептор Eph, и его лиганда Ephrin vab-2 приводит к влиянию на два процесса миграции клеток. [27] [28]

Ангиогенез

Рецепторы Eph присутствуют в высокой степени во время васкулогенеза , ангиогенеза и других ранних стадий развития кровеносной системы . Без него это развитие нарушается. Считается, что он различает артериальный и венозный эндотелий , стимулируя образование капиллярных ростков , а также дифференциацию мезенхимы в периваскулярные опорные клетки .

Строительство кровеносных сосудов требует координации эндотелиальных и поддерживающих мезенхимальных клеток через несколько фаз для развития сложных сетей, необходимых для полностью функциональной системы кровообращения. [29] Динамическая природа и паттерны экспрессии Ephs делают их, таким образом, идеальными для ролей в ангиогенезе. Эмбриональные модели мышей показывают экспрессию EphA1 в мезодерме и преэндокардиальных клетках, позднее распространяющуюся вверх в дорсальную аорту, затем в первичную головную вену, межсомитные сосуды и сосудистую сеть зачатков конечностей, что согласуется с ролью в ангиогенезе. Различные рецепторы Eph класса A также были обнаружены в слизистой оболочке аорты, артериях плечевой дуги, пупочной вене и эндокарде. [29] Комплементарная экспрессия EphB2/ephrin-B4 была обнаружена в развивающихся артериальных эндотелиальных клетках и EphB4 в венозных эндотелиальных клетках. [30] Экспрессия EphB2 и эфрина-B2 также была обнаружена на поддерживающих мезенхимальных клетках, что предполагает роль в развитии стенки посредством посредничества эндотелиально-мезенхимальных взаимодействий. [31] Формирование кровеносных сосудов во время эмбриогенеза состоит из васкулогенеза, образования первичной капиллярной сети с последующей вторичной ремоделировкой и реструктуризацией в более тонкую третичную сеть - исследования с использованием мышей с дефицитом эфрина-B2 показали нарушение эмбриональной сосудистой сети в результате дефицита реструктуризации первичной сети. [18] Функциональный анализ других мутантных мышей привел к разработке гипотезы, согласно которой Ephs и эфрины способствуют развитию сосудов, ограничивая артериальное и венозное эндотелиальное смешивание, тем самым стимулируя образование капиллярных ростков , а также дифференциацию мезенхимы в периваскулярные поддерживающие клетки, что является продолжающейся областью исследований. [29]

Развитие конечностей

Хотя в настоящее время существует мало доказательств, подтверждающих это (и все больше доказательств, опровергающих это), некоторые ранние исследования предполагали, что Ephs играют роль в передаче сигналов развития конечностей . [18] У цыплят EphA4 экспрессируется в развивающихся зачатках крыльев и ног, а также в зачатках перьев и чешуек. [32] Эта экспрессия наблюдается в дистальном конце зачатков конечностей, где клетки еще не дифференцированы и делятся, и, по-видимому, находится под регуляцией ретиноевой кислоты, FGF2, FGF4 и BMP-2, которые, как известно, регулируют формирование конечностей. У мышей с дефектом EphA4 не наблюдается аномалий в морфогенезе конечностей (личное общение Эндрю Бойда и Найджела Холдера), поэтому возможно, что эти паттерны экспрессии связаны с нейронным руководством или васкуляризацией конечности, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть потенциальную роль Eph в развитии конечностей.

Рак

Как член семейства RTK и с такими же разнообразными обязанностями, как Ephs, неудивительно узнать, что Ephs были вовлечены в несколько аспектов рака . Несмотря на то, что они широко использовались на протяжении всего развития, Ephs редко обнаруживаются во взрослых тканях. Повышенные уровни экспрессии и активности были связаны с ростом солидных опухолей, при этом рецепторы Eph обоих классов A и B были сверхэкспрессированы в широком спектре видов рака, включая меланому, рак молочной железы, простаты, поджелудочной железы, желудка, пищевода и толстой кишки, а также опухоли кроветворной системы. [33] [34] [35] Повышенная экспрессия также коррелировала с более злокачественными и метастатическими опухолями, что согласуется с ролью Ephs в управлении движением клеток. [29]

Возможно, что повышенная экспрессия Eph при раке играет несколько ролей, во-первых, действуя как факторы выживания или как стимулятор аномального роста. [36] Ангиогенные свойства системы Eph могут увеличивать васкуляризацию и, таким образом, способность к росту опухолей. [29] Во-вторых, повышенные уровни Eph могут нарушать межклеточную адгезию через кадгерин, который, как известно, изменяет экспрессию и локализацию рецепторов Eph и эфринов, что, как известно, еще больше нарушает клеточную адгезию, ключевую особенность метастатического рака. [36] В-третьих, активность Eph может изменять взаимодействия клеточного матрикса через интегрины путем секвестрации сигнальных молекул после активации рецептора Eph, а также обеспечивая потенциальное прилипание через связывание лиганда эфрина после метастазирования. [35] [36]

Открытие и история

Рецепторы Eph были первоначально идентифицированы в 1987 году после поиска тирозинкиназ с возможной ролью в развитии рака, получив свое название от линии клеток гепатоцеллюлярной карциномы, продуцирующей эритропоэтин , из которой была получена их кДНК . [37] Эти трансмембранные рецепторы изначально были классифицированы как рецепторы-сироты без известных лигандов или функций, и прошло некоторое время, прежде чем возможные функции рецепторов стали известны. [20]

Когда было показано, что почти все рецепторы Eph экспрессируются на различных четко определенных стадиях развития в различных местах и ​​концентрациях, была предложена роль в позиционировании клеток, что положило начало исследованиям, которые выявили семейства Eph/ephrin как основную систему управления клетками во время развития позвоночных и беспозвоночных. [38]

Ссылки

  1. ^ Egea J, Klein R (май 2007). «Двунаправленная передача сигналов Eph-ephrin во время управления аксоном». Trends Cell Biol . 17 (5): 230–8. doi :10.1016/j.tcb.2007.03.004. PMID  17420126.
  2. ^ Rohani N, Canty L, Luu O, Fagotto F, Winklbauer R (март 2011 г.). Hamada H (ред.). "Сигнализация EphrinB/EphB контролирует разделение эмбрионального зародышевого слоя путем контактно-индуцированного отсоединения клеток". PLOS Biol . 9 (3): e1000597. doi : 10.1371/journal.pbio.1000597 . PMC 3046958. PMID  21390298 . 
  3. ^ Davy A, Soriano P (январь 2005 г.). «Сигнализация эфрина in vivo: посмотрите в обе стороны». Dev. Dyn . 232 (1): 1–10. doi : 10.1002/dvdy.20200 . PMID  15580616. S2CID  37808863.
  4. ^ ab Kullander K, Klein R (июль 2002 г.). «Механизмы и функции сигнализации Eph и эфрина». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 3 (7): 475–86. doi :10.1038/nrm856. PMID  12094214. S2CID  1735440.
  5. ^ Kuijper S, Turner CJ, Adams RH (июль 2007 г.). «Регуляция ангиогенеза взаимодействием Eph-ephrin». Trends Cardiovasc. Med . 17 (5): 145–51. doi :10.1016/j.tcm.2007.03.003. PMID  17574121.
  6. ^ Genander M, Frisén J (октябрь 2010 г.). «Эфрины и рецепторы Eph в стволовых клетках и раке». Curr. Opin. Cell Biol . 22 (5): 611–6. doi :10.1016/j.ceb.2010.08.005. PMID  20810264.
  7. ^ Eph Nomenclature Committee (август 1997 г.). «Унифицированная номенклатура рецепторов семейства Eph и их лигандов, эфринов». Cell . 90 (3): 403–4. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . PMID  9267020.
  8. ^ Питулеску ME, Адамс RH (ноябрь 2010 г.). «Молекулы Eph/ephrin — центр сигнализации и эндоцитоза». Genes Dev . 24 (22): 2480–92. doi :10.1101/gad.1973910. PMC 2975924. PMID  21078817 . 
  9. ^ Pasquale EB (октябрь 1997 г.). «Семейство рецепторов Eph». Curr. Opin. Cell Biol . 9 (5): 608–15. doi :10.1016/S0955-0674(97)80113-5. PMID  9330863.
  10. ^ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M, Li C, Barton WA, Jeffrey PD, Vearing C, Geleick D, Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M, Nikolov DB (май 2004 г.). «Отталкивающая классовая дискриминация: эфрин-A5 связывается с сигнализацией рецептора EphB2 и активирует ее». Nat. Neurosci . 7 (5): 501–9. doi :10.1038/nn1237. PMID  15107857. S2CID  15643420.
  11. ^ ab Himanen JP (февраль 2012 г.). «Структуры эктодоменов рецепторов Eph». Semin. Cell Dev. Biol . 23 (1): 35–42. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.025. PMID  22044883.
  12. ^ Kalo MS, Pasquale EB (октябрь 1999). «Множественные in vivo сайты фосфорилирования тирозина в рецепторах EphB». Биохимия . 38 (43): 14396–408. doi :10.1021/bi991628t. PMID  10572014.
  13. ^ McClelland AC, Hruska M, Coenen AJ, Henkemeyer M, Dalva MB (май 2010 г.). «Транссинаптическое взаимодействие EphB2-ephrin-B3 регулирует плотность возбуждающих синапсов путем ингибирования постсинаптической сигнализации MAPK». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (19): 8830–5. doi : 10.1073/pnas.0910644107 . PMC 2889310 . PMID  20410461. 
  14. ^ Xu, Q.; Malecka, KL; Fink, L.; Jordan, EJ; Duffy, E.; Kolander, S.; Peterson, JR; Dunbrack, RL (1 декабря 2015 г.). «Определение трехмерных структур комплексов автофосфорилирования в кристаллах протеинкиназ». Science Signaling . 8 (405): rs13. doi :10.1126/scisignal.aaa6711. PMC 4766099. PMID  26628682 . 
  15. ^ Daar IO (февраль 2012 г.). «Обратная передача сигналов не SH2/PDZ эфринами». Semin. Cell Dev. Biol . 23 (1): 65–74. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.012. PMC 3288889. PMID  22040914 . 
  16. ^ abcd Marquardt T, Shirasaki R, Ghosh S, Andrews SE, Carter N, Hunter T, Pfaff SL (апрель 2005 г.). «Коэкспрессированные рецепторы EphA и лиганды эфрина-A опосредуют противоположные действия на навигацию конуса роста из различных доменов мембраны». Cell . 121 (1): 127–39. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . PMID  15820684.
  17. ^ Jørgensen C, Sherman A, Chen GI, Pasculescu A, Poliakov A, Hsiung M, Larsen B, Wilkinson DG, Linding R, Pawson T (декабрь 2009 г.). «Обработка клеточно-специфической информации в сегрегирующих популяциях клеток, экспрессирующих эфрин рецептора Eph». Science . 326 (5959): 1502–9. doi :10.1126/science.1176615. PMID  20007894. S2CID  19333476.
  18. ^ abcd Holder N, Klein R (май 1999). "Eph рецепторы и эфрины: эффекторы морфогенеза". Development . 126 (10): 2033–44. doi :10.1242/dev.126.10.2033. PMID  10207129.
  19. ^ Durbin L, Brennan C, Shiomi K, Cooke J, Barrios A, Shanmugalingam S, Guthrie B, Lindberg R, Holder N (октябрь 1998 г.). «Сигнализация Eph необходима для сегментации и дифференциации сомитов». Genes Dev . 12 (19): 3096–109. doi :10.1101/gad.12.19.3096. PMC 317186. PMID  9765210 . 
  20. ^ ab Flanagan JG, Vanderhaeghen P (1998). «Эфрины и рецепторы Eph в развитии нейронов». Annu. Rev. Neurosci . 21 : 309–45. doi :10.1146/annurev.neuro.21.1.309. PMID  9530499.
  21. ^ Triplett JW, Feldheim DA (февраль 2012 г.). «Сигнализация Eph и ephrin при формировании топографических карт». Semin. Cell Dev. Biol . 23 (1): 7–15. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.026. PMC 3288406. PMID 22044886  . 
  22. ^ Petros TJ, Bryson JB, Mason C (сентябрь 2010 г.). «Эфрин-B2 вызывает дифференциальный коллапс конуса роста и ретракцию аксонов в ганглиозных клетках сетчатки из различных регионов сетчатки». Dev Neurobiol . 70 (11): 781–94. doi :10.1002/dneu.20821. PMC 2930402. PMID  20629048 . 
  23. ^ Cheng HJ, Nakamoto M, Bergemann AD, Flanagan JG (август 1995 г.). «Комплементарные градиенты в экспрессии и связывании ELF-1 и Mek4 при разработке топографической карты ретинотектальной проекции». Cell . 82 (3): 371–81. doi :10.1016/0092-8674(95)90426-3. hdl : 2164/10927 . PMID  7634327. S2CID  18009549.
  24. ^ Gao PP, Zhang JH, Yokoyama M, Racey B, Dreyfus CF, Black IB, Zhou R (октябрь 1996 г.). «Регуляция топографической проекции в мозге: Elf-1 в гиппокампосептической системе». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (20): 11161–6. doi : 10.1073/pnas.93.20.11161 . PMC 38301 . PMID  8855326. 
  25. ^ Kao TJ, Law C, Kania A (февраль 2012 г.). «Сигнализация Eph и ephrin: уроки, извлеченные из спинальных двигательных нейронов». Semin. Cell Dev. Biol . 23 (1): 83–91. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.016. PMID  22040916.
  26. ^ Робинсон В., Смит А., Фленникен А.М., Уилкинсон Д.Г. (ноябрь 1997 г.). «Роль рецепторов Eph и эфринов в поиске пути нервного гребня». Cell Tissue Res . 290 (2): 265–74. doi :10.1007/s004410050931. PMID  9321688. S2CID  9009347.
  27. ^ Джордж SE, Симокат K, Хардин J, Чисхолм AD (март 1998). "Функции тирозинкиназы рецептора VAB-1 Eph в морфогенезе нейронов и эпителия у C. elegans". Cell . 92 (5): 633–43. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . PMID  9506518.
  28. ^ Chin-Sang ID, George SE, Ding M, Moseley SL, Lynch AS, Chisholm AD (декабрь 1999 г.). «Эфрин VAB-2/EFN-1 функционирует в нейронной сигнализации для регуляции эпидермального морфогенеза у C. elegans». Cell . 99 (7): 781–90. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . PMID  10619431.
  29. ^ abcde Cheng N, Brantley DM, Chen J (февраль 2002 г.). «Эфрины и рецепторы Eph в ангиогенезе». Cytokine Growth Factor Rev. 13 ( 1): 75–85. doi :10.1016/S1359-6101(01)00031-4. PMID  11750881.
  30. ^ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ (май 1998). «Молекулярное различие и ангиогенное взаимодействие между эмбриональными артериями и венами, выявленное эфрином-B2 и его рецептором Eph-B4». Cell . 93 (5): 741–53. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . PMID  9630219.
  31. ^ Adams RH, Wilkinson GA, Weiss C, Diella F, Gale NW, Deutsch U, Risau W, Klein R (февраль 1999 г.). «Роли лигандов ephrinB и рецепторов EphB в развитии сердечно-сосудистой системы: разграничение артериальных/венозных доменов, сосудистый морфогенез и прорастающий ангиогенез». Genes Dev . 13 (3): 295–306. doi :10.1101/gad.13.3.295. PMC 316426. PMID  9990854 . 
  32. ^ Patel K, Nittenberg R, D'Souza D, Irving C, Burt D, Wilkinson DG, Tickle C (апрель 1996 г.). "Экспрессия и регуляция Cek-8, рецептора межклеточной сигнализации в развивающихся зачатках конечностей цыплят" (PDF) . Development . 122 (4): 1147–55. doi :10.1242/dev.122.4.1147. PMID  8620841.
  33. ^ Wicks IP, Wilkinson D, Salvaris E, Boyd AW (март 1992 г.). «Молекулярное клонирование HEK, гена, кодирующего рецепторную тирозинкиназу, экспрессируемую линиями клеток лимфоидных опухолей человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (5): 1611–5. doi : 10.1073/pnas.89.5.1611 . PMC 48502 . PMID  1311845. 
  34. ^ Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M, Iwase T, Suzuki M, Xiang YY, Naito Y, Yamada K, Sugimura H, Kino I (июль 1994 г.). «Сверхэкспрессия ERK, тирозинкиназы семейства рецепторов EPH, в различных опухолях человека». Cancer Res . 54 (14): 3645–50. PMID  8033077.
  35. ^ ab Easty DJ, Herlyn M, Bennett DC (январь 1995 г.). «Аномальная экспрессия гена тирозинкиназы протеина во время прогрессирования меланомы и метастазирования». Int. J. Cancer . 60 (1): 129–36. doi :10.1002/ijc.2910600119. PMID  7814145. S2CID  42843769.
  36. ^ abc Surawska H, ​​Ma PC, Salgia R (декабрь 2004 г.). «Роль эфринов и рецепторов Eph при раке». Cytokine Growth Factor Rev. 15 ( 6): 419–33. doi :10.1016/j.cytogfr.2004.09.002. PMID  15561600.
  37. ^ Murai KK, Pasquale EB (июль 2003 г.). «Эфективная передача сигналов: прямая, обратная и перекрестная помеха». J. Cell Sci . 116 (Pt 14): 2823–32. doi : 10.1242/jcs.00625 . PMID  12808016.
  38. ^ Boyd AW, Lackmann M (декабрь 2001 г.). «Сигналы от белков Eph и ephrin: набор инструментов для развития». Sci. STKE . 2001 (112): re20. doi :10.1126/stke.2001.112.re20. PMID  11741094. S2CID  2952319.

Внешние ссылки