stringtranslate.com

Кальций-чувствительный рецептор

Кальций -чувствительный рецептор ( CaSR ) — это рецептор класса C , сопряженный с G-белком , который определяет внеклеточные уровни ионов кальция . Он в первую очередь экспрессируется в паращитовидной железе , почечных канальцах почек и мозге . [5] [6] В паращитовидной железе он контролирует гомеостаз кальция , регулируя высвобождение паратиреоидного гормона (ПТГ). [7] В почках он оказывает ингибирующее действие на реабсорбцию кальция, калия , натрия и воды в зависимости от того, какой сегмент канальца активируется. [8]

С момента первоначального обзора CaSR [9] был проведен углубленный анализ его роли, связанной с паратиреоидными заболеваниями, и других ролей, связанных с тканями и органами в организме. В 1993 году Браун и др. [10] выделили клон, названный BoPCaR (бычий паратиреоидный кальциевый рецептор), который воспроизводил эффект при введении поливалентных катионов. Благодаря этому была реализована возможность клонирования полноразмерных CaSR от млекопитающих. [11]

Структура

Каждый протомер рецептора имеет большой N-концевой внеклеточный домен, который связан с образованием домена VFT (венерина мухоловка). Рецептор имеет домен CR (богатый цистеином), который связывает VFT с 7 трансмембранными доменами рецептора. За 7 трансмембранным доменом следует длинный цитоплазматический хвост. Хвост не имеет структуры, но все же играет важную роль в транспортировке и фосфорилировании. [12]

CaSR является гомодимерным рецептором. Передача сигнала происходит только тогда, когда агонист связывается с гомодимером CaSR. Связывание одного протомера не приведет к передаче сигнала. Эксперименты in vitro показали, что рецептор может образовывать гетеродимер с mGlu1/5 или с рецептором GABAB . Гетеродимеризация может способствовать различным функциональным ролям CaSR в различных тканях, особенно в мозге.

Недавно была решена структура гомодимера CasR с помощью криоЭМ

Внеклеточный домен

VFT простирается за пределы клетки и состоит из двух долей субдоменов. Каждая доля образует часть лигандсвязывающей щели.

В отличие от консервативной структуры других рецепторов GPCR класса C, щель CaSR представляет собой аллостерический или коагонистический участок связывания, при этом катионы (Ca2 + ) связываются в другом месте.

Неактивное состояние рецептора имеет два внеклеточных домена, ориентированных в открытой конформации с пустой внутридоменной частью. Когда рецептор активирован, две доли взаимодействуют друг с другом и создают вращение междоменной щели. [13]

Места связывания катионов

Места связывания катионов различались по своему расположению и количеству повторяющихся появлений. [13]

Рецептор имеет четыре участка связывания кальция, которые играют роль в стабилизации [13] внеклеточного домена (ECD) и активации рецептора. Стабилизация поддерживает рецептор в его активной конформации.

Катионы кальция связываются с первым сайтом связывания кальция в неактивной конформации. Во втором сайте связывания катионы кальция связываются как с активной, так и с неактивной структурами. В третьем сайте связывания связывание кальция облегчает закрытие доли 1 и 2. Это закрытие обеспечивает взаимодействие между двумя долями. Четвертый сайт связывания расположен на доле 2 в месте, близком к домену CR. Связывание агониста с четвертым сайтом связывания приводит к образованию мостика интерфейса гомодимера. Этот мостик между доменом доли 2 субъединицы 1 и доменом CR субъединицы 2 стабилизирует открытую конформацию.

Порядок связывания кальция с четырьмя сайтами связывания следующий: 1 = 2 > 3 > 4. Более низкое сродство кальция к сайту 4 указывает на то, что рецептор активируется только тогда, когда концентрация кальция превышает требуемую концентрацию. Такое поведение делает связывание кальция на сайте 4 важным для стабилизации.

CaSR также имеет сайты связывания для магния и гадолиния .

Места связывания анионов

В ECD имеется четыре сайта связывания анионов. В неактивной структуре заняты сайты 1-3, тогда как в активной структуре заняты только сайты 2 и 4.

7-Трансмембранный домен

На основании сходства CaSR с mGlu5 предполагается, что в инактивированной форме рецептора домен VFT нарушает интерфейс между доменами 7TM, а активация рецептора вызывает переориентацию доменов 7TM. [14]

Передача сигнала

Инактивированная форма рецептора имеет открытую конформацию. При связывании четвертого сайта связывания структура рецептора меняется на закрытую конформацию. Изменение конформации структуры приводит к ингибированию высвобождения ПТГ.

На внутриклеточной стороне инициирует путь фосфолипазы C , [15] [16] предположительно через тип G qα белка G , который в конечном итоге увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция, что ингибирует слияние везикул и экзоцитоз паратиреоидного гормона. Он также ингибирует (а не стимулирует, как утверждают некоторые [17] источники) путь, зависимый от цАМФ . [16]

Лиганды

Агонисты

Положительные аллостерические модуляторы

Антагонисты

Отрицательные аллостерические модуляторы

Неизвестно, может ли Ca 2+ сам по себе активировать рецептор, но показано, что L-аминокислоты и g-глутамилпептиды действуют как коактиваторы рецептора. Эти молекулы усиливают внутриклеточные реакции, вызванные катионом кальция. [21]

Патология

Мутации, которые инактивируют ген CaSR, вызывают семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (FHH) (также известную как семейная доброкачественная гиперкальциемия, поскольку она обычно протекает бессимптомно и не требует лечения), [22] когда присутствует у гетерозигот . Пациенты, которые являются гомозиготными по мутациям, инактивирующим CaSR, имеют более тяжелую гиперкальциемию. [23] Другие мутации, которые активируют CaSR, являются причиной аутосомно-доминантной гипокальциемии [24] или синдрома Барттера типа 5. Для этого гена был обнаружен альтернативно сплайсированный вариант транскрипта, кодирующий 1088 аминокислот, но его полноразмерная природа не была определена. [25]

Роль в хронической болезни почек

При ХБП нарушение регуляции CaSR приводит к вторичному гиперпаратиреозу, связанному с остеопорозом, который считается одним из основных осложнений.

Пациентам, страдающим вторичным гиперпаратиреозом, необходимо внести изменения в свой рацион, чтобы сбалансировать заболевание. [26] Рекомендации по диете включают ограничение потребления кальция, фосфата и белка. Эти питательные вещества в изобилии присутствуют в нашем рационе, и поэтому отказ от продуктов, содержащих эти питательные вещества, может ограничить наши диетические возможности и привести к дефициту других питательных веществ.

Терапевтическое применение

Препараты цинакалцет и этелкальцетид являются аллостерическими модификаторами кальций-чувствительного рецептора. [27] Они классифицируются как кальцимиметики , связывающиеся с кальций-чувствительным рецептором и уменьшающие высвобождение паратиреоидного гормона.

Кальцилитические препараты, которые блокируют CaSR, увеличивают плотность костей в исследованиях на животных и были исследованы для лечения остеопороза . К сожалению, результаты клинических испытаний на людях оказались разочаровывающими, поскольку устойчивых изменений плотности костей не наблюдалось, несмотря на то, что препарат хорошо переносится. [28] [29] Более поздние исследования показали, что рецептор CaSR участвует во многих других состояниях, включая болезнь Альцгеймера , астму и некоторые формы рака , [30] [31] [32] [33] и кальцилитические препараты исследуются как потенциальные методы лечения этих заболеваний. Недавно было показано, что биомиметическая кость, такая как апатит, ингибирует образование кости через эндохондральный путь окостенения посредством гиперстимуляции внеклеточного рецептора, чувствительного к кальцию. [34]

Трансактивация через димер может привести к уникальной фармакологии аллостерических модуляторов CaSR. Например, Calhex 231, который проявляет положительную аллостерическую активность при связывании с аллостерическим сайтом только в одном протомере. Напротив, он проявляет отрицательную аллостерическую активность при занятии обоих аллостерических сайтов димера. [18]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор, чувствительный к кальцию, взаимодействует с филамином . [35] [36]

Роль в сенсорной оценке пищи

Кокуми был открыт в Японии в 1989 году. Он определяется как ощущение, которое усиливает существующие вкусы и создает ощущения округлости, сложности и насыщенности во рту. Кокуми присутствует в различных продуктах, таких как рыбный соус, соя, чеснок, фасоль и т. д. [37] Вещества кокуми представляют собой гамма-глутамиловые пептиды.

Известно, что CaSR экспрессируется в паращитовидной железе и почках, но недавние эксперименты показали, что рецептор также экспрессируется в пищеварительном тракте (известном как пищеварительный тракт) и около вкусовых сосочков на задней части языка. [38]

Гамма-глутамиловые пептиды являются аллостерическими модуляторами CaSR, и связывание этих пептидов с CaSR на языке опосредует ощущение кокуми во рту.

В полости рта, в отличие от других тканей, приток внеклеточного кальция не влияет на активность рецептора. Вместо этого активация CaSR происходит за счет связывания пептидов гамма-глутамина.

Вкусовой сигнал включает в себя высвобождение внутриклеточного кальция в ответ на связывание молекулы со вкусовым рецептором, что приводит к секреции нейротрансмиттера и вкусовому восприятию. Одновременное связывание гамма-глутаминовых пептидов с CaSR повышает уровень внутриклеточного кальция, что усиливает вкусовое восприятие. [38] [39] [37]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000036828 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000051980 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Яно С., Браун Э.М., Чаттопадхай Н. (март 2004 г.). «Рецептор, чувствительный к кальцию, в мозге». Cell Calcium . 35 (3): 257–264. doi :10.1016/j.ceca.2003.10.008. PMID  15200149.
  6. ^ Giudice ML, Mihalik B, Dinnyés A, Kobolák J (июль 2019 г.). «Значение рецептора кальциевого сенсора для нервной системы в здоровье и патологии». Molecules . 24 (14): 2546. doi : 10.3390/molecules24142546 . PMC 6680999 . PMID  31336912. 
  7. ^ Д'Суза-Ли Л (август 2006 г.). «Кальций-чувствительный рецептор и связанные с ним заболевания». Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia . 50 (4): 628–639. дои : 10.1590/S0004-27302006000400008 . ПМИД  17117288.
  8. ^ Vezzoli G, Soldati L, Gambaro G (апрель 2009 г.). «Роль рецептора, чувствительного к кальцию (CaSR) в почечном транспорте минеральных ионов». Current Pharmaceutical Biotechnology . 10 (3): 302–310. doi :10.2174/138920109787847475. PMID  19355940.
  9. ^ Brown EM, Pollak M, Riccardi D, Hebert SC (1994). «Клонирование и характеристика внеклеточного рецептора Ca(2+)-sensing из паращитовидной железы и почек: новые знания о физиологии и патофизиологии метаболизма кальция». Нефрология, диализ, трансплантация . 9 (12): 1703–1706. PMID  7708247.
  10. ^ "Клонирование и характеристика внеклеточного рецептора Ca2+, чувствительного к кальцию, из паращитовидной железы и почек: новые знания о физиологии и патофизиологии метаболизма кальция". Нефрология Диализ Трансплантация . 1994. doi : 10.1093/ndt/9.12.1703 . ISSN  1460-2385.
  11. ^ Аида К., Койши С., Тавата М., Оная Т. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование кДНК предполагаемого Ca (2+)-чувствительного рецептора из почек человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 214 (2): 524–529. дои : 10.1006/bbrc.1995.2318. ПМИД  7677761.
  12. ^ Leach K, Hannan FM, Josephs TM, Keller AN, Møller TC, Ward DT и др. (Июль 2020 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. CVIII. Номенклатура, фармакология и функция кальций-чувствительных рецепторов». Pharmacological Reviews . 72 (3): 558–604. doi :10.1124/pr.119.018531. PMC 7116503 . PMID  32467152. 
  13. ^ abc Geng Y, Mosyak L, Kurinov I, Zuo H, Sturchler E, Cheng TC и др. (Июль 2016 г.). Isacoff EY (ред.). «Структурный механизм активации лиганда в человеческом кальций-чувствительном рецепторе». eLife . 5 : e13662. doi : 10.7554/eLife.13662 . PMC 4977154 . PMID  27434672. 
  14. ^ Koehl A, Hu H, Feng D, Sun B, Zhang Y, Robertson MJ и др. (февраль 2019 г.). «Структурное понимание активации метаботропных рецепторов глутамата». Nature . 566 (7742): 79–84. Bibcode :2019Natur.566...79K. doi :10.1038/s41586-019-0881-4. PMC 6709600 . PMID  30675062. 
  15. ^ InterPro: IPR000068 GPCR, семейство 3, связанный с внеклеточным кальций-чувствительным рецептором Получено 2 июня 2009 г.
  16. ^ ab Coburn JW, Elangovan L, Goodman WG, Frazaõ JM (декабрь 1999 г.). «Рецептор чувствительности к кальция и кальцимиметические агенты». Kidney International. Приложение . 73 : S52–S58. doi : 10.1046/j.1523-1755.1999.07303.x . PMID  10633465.
  17. ^ Costanzo LS (2007). BRS Physiology (Board Review Series) . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 260. ISBN 978-0-7817-7311-9.
  18. ^ ab Gregory KJ, Kufareva I, Keller AN, Khajehali E, Mun HC, Goolam MA и др. (ноябрь 2018 г.). «Модулятор рецептора двойного действия, чувствительного к кальция, раскрывает новый механизм переключения режимов». ACS Pharmacology & Translational Science . 1 (2): 96–109. doi :10.1021/acsptsci.8b00021. PMC 7089027 . PMID  32219206. 
  19. ^ McLarnon SJ, Riccardi D (июль 2002 г.). «Физиологические и фармакологические агонисты внеклеточного рецептора Ca2+». Европейский журнал фармакологии . Ca2+ и нейрональная патология. 447 (2–3): 271–278. doi :10.1016/S0014-2999(02)01849-6. PMID  12151018.
  20. ^ Centeno PP, Herberger A, Mun HC, Tu C, Nemeth EF, Chang W и др. (октябрь 2019 г.). «Фосфат действует непосредственно на рецепторы, чувствительные к кальцию, стимулируя секрецию паратиреоидного гормона». Nature Communications . 10 (1): 4693. Bibcode :2019NatCo..10.4693C. doi :10.1038/s41467-019-12399-9. PMC 6795806 . PMID  31619668. 
  21. ^ Zhang C, Zhuo Y, Moniz HA, Wang S, Moremen KW, Prestegard JH и др. (ноябрь 2014 г.). «Прямое определение множественных лигандных взаимодействий с внеклеточным доменом рецептора, чувствительного к кальцию». Журнал биологической химии . 289 (48): 33529–33542. doi : 10.1074/jbc.m114.604652 . PMC 4246106. PMID  25305020 . 
  22. ^ Пидашева С., Канафф Л., Саймондс В.Ф., Маркс С.Дж., Хенди Г.Н. (июнь 2005 г.). «Нарушение котрансляционной обработки рецептора, чувствительного к кальцию, из-за миссенс-мутаций сигнального пептида при семейной гипокальциурической гиперкальциемии». Молекулярная генетика человека . 14 (12): 1679–1690. doi : 10.1093/hmg/ddi176 . PMID  15879434.
  23. ^ Egbuna OI, Brown EM (март 2008 г.). «Гиперкальциемические и гипокальциемические состояния, вызванные мутациями рецепторов, чувствительных к кальцию». Best Practice & Research. Clinical Rheumatology . 22 (1): 129–148. doi :10.1016/j.berh.2007.11.006. PMC 2364635. PMID  18328986 . 
  24. ^ Mancilla EE, De Luca F, Baron J (июль 1998). «Активирующие мутации рецептора, чувствительного к Ca2+». Молекулярная генетика и метаболизм . 64 (3): 198–204. doi :10.1006/mgme.1998.2716. PMID  9719629.
  25. ^ «Ген Энтреза: рецептор чувствительности к кальцию CaSR (гипокальциурическая гиперкальциемия 1, тяжелый неонатальный гиперпаратиреоз)».
  26. ^ Ikizler TA, Burrowes JD, Byham-Gray LD, Campbell KL, Carrero JJ, Chan W и др. (сентябрь 2020 г.). «Руководство по клинической практике KDOQI по питанию при ХБП: обновление 2020 г.». Американский журнал заболеваний почек . 76 (3 Suppl 1): S1–S107. doi : 10.1053/j.ajkd.2020.05.006 . PMID  32829751.
  27. ^ Torres PU (июль 2006 г.). «Цинакалцет HCl: новое лечение вторичного гиперпаратиреоза, вызванного хронической болезнью почек». Journal of Renal Nutrition . 16 (3): 253–258. doi :10.1053/j.jrn.2006.04.010. PMID  16825031.
  28. ^ Nemeth EF, Shoback D (июнь 2013 г.). «Кальцимиметические и кальцилитические препараты для лечения заболеваний костей и минералов». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 27 (3): 373–384. doi :10.1016/j.beem.2013.02.008. PMID  23856266.
  29. ^ John MR, Harfst E, Loeffler J, Bellelli R, Mason J, Bruin GJ и др. (Июль 2014 г.). «AXT914 — новый препарат, высвобождающий паратиреоидный гормон, действующий перорально, в двух ранних исследованиях здоровых добровольцев и женщин в постменопаузе». Bone . 64 : 204–210. doi :10.1016/j.bone.2014.04.015. PMID  24769332.
  30. ^ Kim JY, Ho H, Kim N, Liu J, Tu CL, Yenari MA и др. (ноябрь 2014 г.). «Кальциевый чувствительный рецептор (CaSR) как новая цель для ишемической нейропротекции». Annals of Clinical and Translational Neurology . 1 (11): 851–866. doi :10.1002/acn3.118. PMC 4265057. PMID 25540800  . 
  31. ^ Аггарвал А., Принц-Вольгенант М., Теннакун С., Хёбаус Дж., Будо С., Ментаверри Р. и др. (сентябрь 2015 г.). «Рецептор, чувствительный к кальцию: многообещающая мишень для профилактики колоректального рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1853 (9): 2158–2167. дои : 10.1016/j.bbamcr.2015.02.011. ПМЦ 4549785 . ПМИД  25701758. 
  32. ^ Dal Prà I, Chiarini A, Armato U (февраль 2015 г.). «Антагонизация сигналов амилоид-β/рецепторов, чувствительных к кальцию, в человеческих астроцитах и ​​нейронах: ключ к остановке прогрессирования болезни Альцгеймера?». Neural Regeneration Research . 10 (2): 213–218. doi : 10.4103/1673-5374.152373 . PMC 4392667. PMID  25883618 . 
  33. ^ Yarova PL, Stewart AL, Sathish V, Britt RD, Thompson MA, P Lowe AP и др. (апрель 2015 г.). «Антагонисты кальций-чувствительных рецепторов устраняют гиперреактивность дыхательных путей и воспаление при аллергической астме». Science Translational Medicine . 7 (284): 284ra60. doi :10.1126/scitranslmed.aaa0282. PMC 4725057 . PMID  25904744. 
  34. ^ Sarem M, Heizmann M, Barbero A, Martin I, Shastri VP (июль 2018 г.). «Гиперстимуляция CaSR в человеческих МСК биомиметическим апатитом ингибирует эндохондральную оссификацию посредством временной понижающей регуляции PTH1R». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (27): E6135–E6144. Bibcode : 2018PNAS..115E6135S. doi : 10.1073/pnas.1805159115 . PMC 6142224. PMID  29915064 . 
  35. ^ Hjälm G, MacLeod RJ, Kifor O, Chattopadhyay N, Brown EM (сентябрь 2001 г.). «Филамин-А связывается с карбоксильным концом рецептора, чувствительного к кальцию, взаимодействие, которое участвует в активации митоген-активируемой протеинкиназы, опосредованной CaR». Журнал биологической химии . 276 (37): 34880–34887. doi : 10.1074/jbc.M100784200 . PMID  11390380.
  36. ^ Awata H, Huang C, Handlogten ME, Miller RT (сентябрь 2001 г.). «Взаимодействие рецептора, чувствительного к кальцию, и филамина, потенциального белка-подложки». Журнал биологической химии . 276 (37): 34871–34879. doi : 10.1074/jbc.M100775200 . PMID  11390379.
  37. ^ ab Amino Y, Накадзава М, Канеко М, Мияки Т, Миямура Н, Маруяма Ю и др. (2016). «Связь структура-CaSR-активность γ-глутамилпептидов кокуми». Химический и фармацевтический вестник . 64 (8): 1181–1189. дои : 10.1248/cpb.c16-00293 . ПМИД  27477658.
  38. ^ ab Ohsu T, Amino Y, Nagasaki H, Yamanaka T, Takeshita S, Hatanaka T и др. (январь 2010 г.). «Участие рецептора, чувствительного к кальцию, в восприятии вкуса человеком». Журнал биологической химии . 285 (2): 1016–1022. doi : 10.1074/jbc.m109.029165 . PMC 2801228. PMID  19892707 . 
  39. ^ Маруяма Y, Ясуда R, Курода M, Это Y (2012-04-12). "Вещества кокуми, усилители основных вкусов, вызывают реакции в рецепторах, экспрессирующих вкусовые клетки, чувствительных к кальцию". PLOS ONE . ​​7 (4): e34489. Bibcode :2012PLoSO...734489M. doi : 10.1371/journal.pone.0034489 . PMC 3325276 . PMID  22511946. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки