Рианодиновый рецептор 2

Транспортный белок и кодирующий ген у человека

Рецептор рианодина 2 (RYR2) — один из класса рецепторов рианодина и белок, обнаруженный в основном в сердечной мышце . У людей он кодируется геном RYR2 . ^{[5] [6] [7]} В процессе высвобождения кальция, вызванного кальцием в сердце , RYR2 является основным медиатором саркоплазматического высвобождения хранящихся ионов кальция.

Структура

Канал состоит из гомотетрамеров RYR2 и  связывающих белков FK506,  находящихся в стехиометрическом соотношении 1:4. Функция кальциевого канала зависит от конкретного типа изомера FK506, взаимодействующего с белком RYR2, из-за различий в связывании и других факторов. ^[8]

Функция

Белок RYR2 функционирует как основной компонент кальциевого канала, расположенного в саркоплазматическом ретикулуме , который поставляет ионы в сердечную мышцу во время систолы . Для обеспечения сокращения сердечной мышцы приток кальция через потенциалзависимые  кальциевые каналы L-типа  в плазматической мембране позволяет ионам кальция связываться с RYR2, расположенным на  саркоплазматическом ретикулуме . Это связывание вызывает высвобождение кальция через RYR2 из саркоплазматического ретикулума в цитозоль, где он связывается с доменом C  тропонина , что сдвигает тропомиозин и позволяет миозиновой АТФазе связываться с актином , обеспечивая сокращение сердечной мышцы. ^[9] Каналы RYR2 связаны со многими клеточными функциями, включая митохондриальный метаболизм, экспрессию генов и выживание клеток, в дополнение к их роли в сокращении кардиомиоцитов. ^[10]

Клиническое значение

Вредные мутации семейства рианодиновых рецепторов, и особенно рецептора RYR2, приводят к целой совокупности патологий, приводящих как к острой, так и к хронической сердечной недостаточности, известных под общим названием «рианопатии». ^[11]

Мутации в гене RYR2 связаны с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией и аритмогенной дисплазией правого желудочка . ^[12]

Недавно была установлена ​​связь между внезапной сердечной смертью нескольких молодых людей в общине амишей (четверо из которых были из одной семьи) и гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2. ^[13] Нормальный (дикий тип) RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).

У мышей с генетически сниженным уровнем RYR2 наблюдается более низкая базальная частота сердечных сокращений и фатальные аритмии. ^[14]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор рианодина 2 взаимодействует с:

• Протеинкиназа A ( AKAP6 , ^{[15] [16]} PRKACA , ^[15] PRKACB , ^[15] PRKACG , ^[15] ) (фосфорилирование в позиции серина S2808 у грызунов ^[17] )
• CaMKII (через фосфорилирование в сериновых позициях S2808 и S2814 у людей и грызунов, S2809 ^[18] и S2815 ^[19] у кроликов)
• ИИИ ^[20]
• Протеиновая фосфатаза 1 (дефосфорилирование в сериновых позициях S2808 и S2814 у грызунов ^[17] )
• Протеинфосфатаза 2 (дефосфорилирование в позиции серина S2814 у грызунов<ref name = "Huke_2008" / >)

Смотрите также

• Рианодиновый рецептор

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198626 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021313 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Otsu K, Willard HF, Khanna VK, Zorzato F, Green NM, MacLennan DH (август 1990 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей канал высвобождения Ca2+ (рецептор рианодина) саркоплазматического ретикулума сердечной мышцы кролика». Журнал биологической химии . 265 (23): 13472–13483. doi : 10.1016/S0021-9258(18)77371-7 . PMID  2380170.
6. Otsu K, Fujii J, Periasamy M, Difilippantonio M, Uppender M, Ward DC и др. (август 1993 г.). «Хромосомное картирование пяти генов белков саркоплазматического ретикулума сердечной и скелетной мышц человека». Genomics . 17 (2): 507–509. doi : 10.1006/geno.1993.1357 . PMID  8406504.
7. Tiso N, Stephan DA, Nava A, Bagattin A, Devaney JM, Stanchi F и др. (февраль 2001 г.). «Идентификация мутаций в гене рецептора сердечного рианодина в семьях, страдающих аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией типа 2 (ARVD2)». Human Molecular Genetics . 10 (3): 189–194. doi : 10.1093/hmg/10.3.189 . hdl : 11577/2459215 . PMID  11159936.
8. Guo T, Cornea RL, Huke S, Camors E, Yang Y, Picht E и др. (июнь 2010 г.). «Кинетика связывания FKBP12.6 с рианодиновыми рецепторами в пермеабилизованных сердечных миоцитах и ​​влияние на Ca sparks». Circulation Research . 106 (11): 1743–1752. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.219816. PMC 2895429. PMID  20431056 . 
9. "Q92736 - RYR2_HUMAN".
10. Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW и др. (июнь 2013 г.). «Производство АТФ кардиомиоцитов, метаболическая гибкость и выживание требуют потока кальция через рецепторы рианодина сердца in vivo». Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–18986. doi : 10.1074/jbc.M112.427062 . PMC 3696672. PMID  23678000 . 
11. Belevych AE, Radwański PB, Carnes CA, Györke S (май 2013 г.). «'Ryanopathy': причины и проявления дисфункции RyR2 при сердечной недостаточности». Cardiovascular Research . 98 (2): 240–247. doi :10.1093/cvr/cvt024. PMC 3633158 . PMID  23408344. 
12. "Ген Энтреза: рианодиновый рецептор RYR2 2 (сердечный)".
13. Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (март 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимыми внезапными смертями, связанными с физической нагрузкой, в общине амишей». JAMA Cardiology . 5 (3): 13–18. doi :10.1001/jamacardio.2019.5400. PMC 6990654 . PMID  31913406. 
14. Bround MJ, Asghari P, Wambolt RB, Bohunek L, Smits C, Philit M и др. (декабрь 2012 г.). «Сердечные рианодиновые рецепторы контролируют частоту сердечных сокращений и ритмичность у взрослых мышей». Cardiovascular Research . 96 (3): 372–380. doi :10.1093/cvr/cvs260. PMC 3500041 . PMID  22869620. 
15. Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Jayaraman T, Burkhoff D, Rosemblit N и др. (май 2000 г.). «Фосфорилирование PKA диссоциирует FKBP12.6 от канала высвобождения кальция (рецептор рианодина): дефектная регуляция при сердечной недостаточности». Cell . 101 (4): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80847-8 . PMID  10830164. S2CID  6496567.
16. Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Gaburjakova M, Gaburjakova J, Yang YM и др. (май 2001 г.). «Зависимая от фосфорилирования регуляция рианодиновых рецепторов: новая роль лейциновых/изолейциновых молний». Журнал клеточной биологии . 153 (4): 699–708. doi :10.1083/jcb.153.4.699. PMC 2192391. PMID  11352932 . 
17. Huke S, Bers DM (ноябрь 2008 г.). «Фосфорилирование рианодинового рецептора по серину 2030, 2808 и 2814 в кардиомиоцитах крысы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 376 (1): 80–85. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.08.084. PMC 2581610. PMID  18755143. 
18. Witcher DR, Kovacs RJ, Schulman H, Cefali DC, Jones LR (июнь 1991 г.). «Уникальный участок фосфорилирования на сердечном рианодиновом рецепторе регулирует активность кальциевых каналов». Журнал биологической химии . 266 (17): 11144–11152. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99140-4 . PMID  1645727.
19. Wehrens XH, Lehnart SE, Reiken SR, Marks AR (апрель 2004 г.). «Ca2+/кальмодулин-зависимое фосфорилирование протеинкиназы II регулирует сердечный рианодиновый рецептор». Circulation Research . 94 (6): e61–e70. doi :10.1161/01.RES.0000125626.33738.E2. PMID  15016728.
20. Meyers MB, Pickel VM, Sheu SS, Sharma VK, Scotto KW, Fishman GI (ноябрь 1995 г.). «Связь сорцина с сердечным рианодиновым рецептором». Журнал биологической химии . 270 (44): 26411–26418. doi : 10.1074/jbc.270.44.26411 . PMID  7592856.

Дальнейшее чтение

• Ogawa Y, Kurebayashi N, Murayama T (1999). "Изоформы рианодиновых рецепторов в сопряжении возбуждения и сокращения". Advances in Biophysics . 36 : 27–64. doi :10.1016/S0065-227X(99)80004-5. PMID  10463072.
• Marks AR, Priori S, Memmi M, Kontula K, Laitinen PJ (январь 2002 г.). «Участие сердечного рианодинового рецептора/канала высвобождения кальция в катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии». Journal of Cellular Physiology . 190 (1): 1–6. doi : 10.1002/jcp.10031 . PMID  11807805.
• Marks AR (апрель 2002 г.). «Рецепторы рианодина, FKBP12 и сердечная недостаточность». Frontiers in Bioscience . 7 (1–3): d970–d977. doi : 10.2741/marks . PMID  11897558.
• Danieli GA, Rampazzo A (май 2002). «Генетика аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии». Current Opinion in Cardiology . 17 (3): 218–221. doi :10.1097/00001573-200205000-00002. PMID  12015469.
• Ma J, Hayek SM, Bhat MB (2005). «Мембранная топология и мембранное удержание кальциевого канала высвобождения рианодинового рецептора». Cell Biochemistry and Biophysics . 40 (2): 207–224. doi :10.1385/CBB:40:2:207. PMID  15054223. S2CID  25375622.
• Meyers MB, Pickel VM, Sheu SS, Sharma VK, Scotto KW, Fishman GI (ноябрь 1995 г.). «Связь сорцина с рецептором рианодина в сердце». Журнал биологической химии . 270 (44): 26411–26418. doi : 10.1074/jbc.270.44.26411 . PMID  7592856.
• Рампаццо А., Нава А., Эрн П., Эберхард М., Виан Э., Сломп П. и др. (ноябрь 1995 г.). «Новый локус аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии (ARVD2) отображается на хромосоме 1q42-q43». Молекулярная генетика человека . 4 (11): 2151–2154. doi : 10.1093/hmg/4.11.2151. hdl : 11577/2463114 . PMID  8589694.
• Tunwell RE, Wickenden C, Bertrand BM, Shevchenko VI, Walsh MB, Allen PD и др. (сентябрь 1996 г.). «Канал высвобождения кальция рианодиновым рецептором сердечной мышцы человека: идентификация, первичная структура и топологический анализ». The Biochemical Journal . 318 ( Pt 2) (Pt 2): 477–487. doi :10.1042/bj3180477. PMC  1217646 . PMID  8809036.
• Awad SS, Lamb HK, Morgan JM, Dunlop W, Gillespie JI (март 1997 г.). «Дифференциальная экспрессия мРНК рианодинового рецептора RyR2 в миометрии небеременных и беременных людей». The Biochemical Journal . 322 ( Pt 3) (Pt 3): 777–783. doi :10.1042/bj3220777. PMC  1218255 . PMID  9148749.
• Martin C, Chapman KE, Seckl JR, Ashley RH (июль 1998 г.). «Частичное клонирование и дифференциальная экспрессия генов рианодинового рецептора/канала высвобождения кальция в тканях человека, включая гиппокамп и мозжечок». Neuroscience . 85 (1): 205–216. doi :10.1016/S0306-4522(97)00612-X. PMID  9607712. S2CID  25634042.
• Chambers P, Neal DE, Gillespie JI (январь 1999). «Рецепторы рианодина в гладких мышцах мочевого пузыря человека». Experimental Physiology . 84 (1): 41–46. doi : 10.1111/j.1469-445x.1999.tb00070.x . PMID  10081705.
• Mori F, Fukaya M, Abe H, Wakabayashi K, Watanabe M (май 2000 г.). «Изменения в развитии экспрессии трех мРНК рианодиновых рецепторов в мозге мыши». Neuroscience Letters . 285 (1): 57–60. doi :10.1016/S0304-3940(00)01046-6. PMID  10788707. S2CID  32514035.
• Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Jayaraman T, Burkhoff D, Rosemblit N и др. (май 2000 г.). «Фосфорилирование PKA диссоциирует FKBP12.6 от канала высвобождения кальция (рецептор рианодина): дефектная регуляция при сердечной недостаточности». Cell . 101 (4): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80847-8 . PMID  10830164. S2CID  6496567.
• Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B и др. (январь 2001 г.). «Мутации гена сердечного рианодинового рецептора (RyR2) при семейной полиморфной желудочковой тахикардии». Circulation . 103 (4): 485–490. doi : 10.1161/01.cir.103.4.485 . hdl : 11577/153951 . PMID  11157710.
• Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R и др. (январь 2001 г.). «Мутации в гене сердечного рианодинового рецептора (hRyR2) лежат в основе катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии». Circulation . 103 (2): 196–200. doi : 10.1161/01.cir.103.2.196 . PMID  11208676.
• Jeyakumar LH, Ballester L, Cheng DS, McIntyre JO, Chang P, Olivey HE и др. (март 2001 г.). «Характеристики связывания FKBP сердечных микросом у различных позвоночных». Biochemical and Biophysical Research Communications . 281 (4): 979–986. doi :10.1006/bbrc.2001.4444. PMID  11237759.

Внешние ссылки

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись о катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись об аритмогенной дисплазии правого желудочка/кардиомиопатии, аутосомно-доминантный
• Записи OMIM по аритмогенной дисплазии правого желудочка/кардиомиопатии, аутосомно-доминантная
• RYR2+белок,+человек в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)