Рибоциклиб , продаваемый под торговой маркой Кискали , является лекарственным средством , используемым для лечения некоторых видов рака молочной железы . [4] Рибоциклиб является ингибитором киназы . [4] Он был разработан компаниями Novartis и Astex Pharmaceuticals . [6]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают инфекции, низкий уровень лейкоцитов, головную боль, кашель, тошноту (плохое самочувствие), рвоту, диарею, запор, усталость, выпадение волос и сыпь. [5]
Рибоциклиб был одобрен для медицинского применения в США в марте 2017 года [7] [8], в Европейском союзе в августе 2017 года [5] [9] и в Великобритании в феврале 2021 года [10] [11].
В Соединенных Штатах он показан для лечения взрослых с положительным по гормональным рецепторам (HR) и отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии; или фулвестрантом в качестве начальной эндокринной терапии или после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной терапии у женщин в постменопаузе или у мужчин. [4] [7]
В Европейском союзе он показан для лечения женщин с положительным по гормональным рецепторам (HR) и отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной эндокринной терапии или у женщин, которые ранее получали эндокринную терапию. [5] У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует сочетать с агонистом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ). [5]
В сентябре 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило рибоциклиб с ингибитором ароматазы для адъювантной терапии взрослых с раком молочной железы II и III стадии с положительным статусом гормональных рецепторов (HR) и отрицательным статусом рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) и высоким риском рецидива. [12] Кроме того, FDA также одобрило совместный препарат рибоциклиба и летрозола для того же показания. [12]
Наиболее распространенными побочными эффектами в исследованиях были снижение количества клеток крови , в основном нейтропения (у 75% пациентов по сравнению с 5% при приеме плацебо), а также анемия (18% против 5%). Также были распространены желудочно-кишечные расстройства, например тошнота (52% против 29%) и диарея (35% против 22%), а также алопеция (33% против 16%). Препарат также увеличивает интервал QT и печеночные ферменты ( аланинаминотрансфераза , аспартатаминотрансфераза ). [4] [9]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают инфекции, низкий уровень лейкоцитов, головную боль, кашель, тошноту (плохое самочувствие), рвоту, диарею, запор, усталость, выпадение волос и сыпь. [5] Наиболее распространенные серьезные побочные эффекты включают инфекции, низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов, рвоту, аномальные анализы крови на функцию печени и низкий уровень фосфата в крови (гипофосфатемия). [5]
Поскольку рибоциклиб в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , ингибиторы этого фермента увеличивают его концентрацию в организме и могут усиливать побочные эффекты и токсичность. Примерами таких ингибиторов являются кетоконазол и аналогичные противогрибковые препараты, ритонавир , кларитромицин , а также грейпфрут . И наоборот, препараты, индуцирующие CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой , могут снижать концентрацию рибоциклиба. [4] [9]
Рибоциклиб сам по себе является умеренным или сильным ингибитором CYP3A4 и, следовательно, может увеличивать концентрации других препаратов, которые разделяют этот метаболизм, как было показано с мидазоламом . Он также ингибирует ряд транспортных белков и, таким образом, теоретически может мешать транспорту других препаратов в организме. Он также может усиливать удлинение интервала QT других препаратов, таких как антиаритмические препараты , кларитромицин и галоперидол . [4] [9]
Циклинзависимые киназы (CDK) 4 и 6 — это ферменты, которые, как было показано, способствуют делению и размножению клеток как в нормальных, так и в раковых клетках. Многие раковые клетки показали аномалии, которые увеличивают активность CDK, что приводит к инактивации определенных генов-супрессоров опухолей . [13] [14]
При использовании в сочетании с другими препаратами, такими как ингибиторы ALK или MEK , рибоциклиб, как было показано, имеет синергический эффект, что приводит к улучшению ответов. [15] [16] Опять же, это, вероятно, является результатом « перекрестных помех » между сигнальными путями. Простая блокировка одного пути в раковом опухолегенезе иногда может привести к «компенсации опухоли», когда опухоль компенсирует заблокированный сигнальный путь, используя другие пути для выживания. При блокировке нескольких путей одновременно считается, что опухоль менее способна компенсировать, и часто наблюдается более сильный противоопухолевый ответ. Было показано, что использование рибоциклиба в сочетании с другими агентами снижает развитие резистентности к этим агентам. [13]
Процент рибоциклиба, всасываемого в кишечнике, не определен. Самые высокие уровни в плазме крови достигаются через один-четыре часа; а после повторной дозировки устойчивые концентрации достигаются примерно через восемь дней. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. При попадании в кровоток около 70% рибоциклиба связывается с белками плазмы . [4] [9]
Вещество в основном метаболизируется CYP3A4 и впоследствии различными ферментами фазы II , что приводит к образованию большого количества метаболитов. Те, у которых самые высокие концентрации в плазме крови у людей, называются CCI284 (неопределенный продукт N - гидроксилирования ), LEQ803 ( продукт N - деметилирования ) и M1 ( глюкуронид ). Все метаболиты имеют незначительную клиническую активность. [4] [9]
Рибоциклиб имеет небольшую тенденцию к накоплению в организме. Он выводится со средним биологическим периодом полувыведения 32 часа, в основном (69%) через кал, но также (23%) через мочу. Неизмененный препарат составляет 17% вещества в кале и 12% вещества в моче, остальное — метаболиты. [4] [9]
Рибоциклиб используется в форме его сукцинатной соли. Это слегка гигроскопичный желтовато-коричневый кристаллический порошок, растворимый в водных кислотах. [17]
Рибоциклиб продемонстрировал клиническое преимущество в отношении общей выживаемости во всех трех исследованиях фазы III клинической программы MONALEESA с различными партнерами по эндокринной терапии, независимо от менопаузального статуса или линии терапии. [18] Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) присвоило рибоциклибу наивысший балл по шкале «величины клинической выгоды». [19]
В клиническом исследовании, имеющем отношение к одобрению препарата, рибоциклиб значительно улучшил выживаемость без прогрессирования , то есть промежуток времени, в течение которого рак не ухудшался. Для участников, получавших плацебо плюс летрозол, выживаемость без прогрессирования составила в среднем 16 месяцев, тогда как при приеме рибоциклиба плюс летрозол выживаемость без прогрессирования составила 25 месяцев по данным анализа в январе 2017 года. [9]
В октябре 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал внести изменения в условия разрешения на продажу рибоциклиба, чтобы добавить адъювантную терапию людей с положительным по гормональным рецепторам/отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 ранним раком молочной железы, с высоким риском рецидива заболевания. [20] Держателем разрешения на продажу является Novartis Europharm Limited. [20]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .