stringtranslate.com

Рифамицин

Рифамицины — это группа антибиотиков , которые синтезируются либо естественным образом бактерией Amycolatopsis rifamycinica , либо искусственно. Они являются подклассом более крупного семейства ансамицинов . Рифамицины особенно эффективны против микобактерий и поэтому используются для лечения туберкулеза , проказы и инфекций комплекса Mycobacterium avium (MAC).

Группа рифамицина включает классические препараты рифамицина, а также производные рифамицина рифампицин ( или рифампин), рифабутин , рифапентин , рифалазил и рифаксимин . Рифамицин, продаваемый под торговым названием Aemcolo, одобрен в Соединенных Штатах для лечения диареи путешественников в некоторых случаях. [1] [2] [3]

Название «рифамицин» (первоначально «рифомицин») произошло от французского фильма 1955 года «Рифифи» . [4] :  S402 

Бактерия

Streptomyces mediterranei был впервые выделен в 1957 году из образца почвы, собранного недалеко от прибрежного города Сен-Рафаэль на юге Франции. Название было первоначально дано двумя микробиологами, работающими с итальянской фармацевтической компанией Group Lepetit SpA в Милане , итальянкой Грацией Береттой и Пинхасом Маргалитом из Израиля. [5]

В 1969 году бактерия была переименована в Nocardia mediterranei , когда другой ученый по имени Тиманн обнаружил, что у нее типичная для вида Nocardia клеточная стенка . Затем, в 1986 году, бактерия была снова переименована в Amycolatopsis mediterranei , как первый вид нового рода, потому что ученый по имени Лешевалье обнаружил, что в клеточной стенке отсутствует миколовая кислота , и она не может быть инфицирована фагами Nocardia и Rhodococcus. Основываясь на последовательностях рибосомальной РНК 16S , Бала и др. переименовали вид в 2004 году в Amycolatopsis rifamycinica .

Первые наркотики

Рифамицины были впервые выделены в 1957 году из ферментационной культуры Streptomyces mediterranei в лаборатории Gruppo Lepetit SpA в Милане двумя учеными Пьеро Сенси и Марией Терезой Тимбал, работавшими с израильским ученым Пинхасом Маргалитом. Первоначально было обнаружено семейство близкородственных антибиотиков, названных рифамицинами A, B, C, D, E. Единственным компонентом этой смеси, достаточно стабильным для выделения в чистом виде, был рифамицин B, который, к сожалению, был слабо активен. Однако дальнейшие исследования показали, что, хотя рифамицин B был по существу неактивен, он спонтанно окислялся и гидролизовался в водных растворах, давая высокоактивный рифамицин S. Простое восстановление рифамицина S дало гидрохиноновую форму, названную рифамицином SV, которая стала первым членом этого класса, вошедшим в клиническое применение в качестве внутривенного антибиотика. Дальнейшая химическая модификация Рифамицина SV дала улучшенный аналог Рифамид, который также был введен в клиническую практику, но был также ограничен внутривенным применением. После обширной программы модификаций в конечном итоге был произведен Рифампин, который доступен для приема внутрь и стал основой терапии туберкулеза [4]

Лепетит подал заявку на патентную защиту рифамицина В в Великобритании в августе 1958 года и в США в марте 1959 года. Британский патент GB921045 был выдан в марте 1963 года, а патент США 3 150 046 был выдан в сентябре 1964 года. Широко распространено мнение, что этот препарат помог победить проблему лекарственно-устойчивого туберкулеза в 1960-х годах.

Клинические испытания

Рифамицины использовались для лечения многих заболеваний, наиболее важным из которых является туберкулез, связанный с ВИЧ. Систематический обзор клинических испытаний альтернативных схем профилактики активного туберкулеза у ВИЧ-отрицательных лиц с латентным туберкулезом показал, что еженедельный, непосредственно наблюдаемый режим рифапентина с изониазидом в течение трех месяцев был таким же эффективным, как ежедневный, самостоятельный режим изониазида в течение девяти месяцев. Но режим рифапентина-изониазида имел более высокие показатели завершения лечения и более низкие показатели гепатотоксичности . Однако частота побочных эффектов, ограничивающих лечение, была выше в режиме рифапентина-изониазида. [6]

Рифамицины обладают уникальным механизмом действия, селективно ингибируя бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу , и не проявляют перекрестной резистентности с другими антибиотиками при клиническом использовании. Однако, несмотря на их активность против бактерий, устойчивых к другим антибиотикам , сами рифамицины страдают от довольно высокой частоты резистентности. Из-за этого рифампин и другие рифамицины обычно используются в сочетании с другими антибактериальными препаратами. Это обычно практикуется в терапии туберкулеза и служит для предотвращения образования мутантов, устойчивых к любому из препаратов в комбинации. Рифампин быстро убивает быстро делящиеся штаммы бацилл, а также «персистерные» клетки, которые остаются биологически неактивными в течение длительных периодов времени, что позволяет им избегать действия антибиотиков. [7] Кроме того, рифабутин и рифапентин оба использовались против туберкулеза, приобретенного у ВИЧ-инфицированных пациентов. Хотя терапия туберкулеза остается наиболее важным применением рифампина, растущая проблема серьезных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью привела к использованию для их лечения комбинаций антибиотиков, содержащих рифампицин.

Механизм действия

Антибактериальная активность рифамицинов основана на ингибировании синтеза бактериальной ДНК-зависимой РНК. [8] Это связано с высоким сродством рифамицинов к прокариотической РНК-полимеразе . Селективность рифамицинов зависит от того факта, что они имеют очень слабое сродство к аналогичному ферменту млекопитающих. Данные о кристаллической структуре антибиотика, связанного с РНК-полимеразой, указывают на то, что рифамицин блокирует синтез, вызывая сильные стерические столкновения с растущим олигонуклеотидом (механизм «стерической окклюзии»). [9] [10] Если рифамицин связывается с полимеразой после начала процесса удлинения цепи, ингибирования биосинтеза не наблюдается, что соответствует механизму стерической окклюзии. Одношаговая резистентность высокого уровня к рифамицинам возникает в результате изменения одной аминокислоты в бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразе.

Биосинтез

Первая информация о биосинтезе рифамицинов была получена из исследований с использованием стабильного изотопа углерода-13 и ЯМР-спектроскопии для установления происхождения углеродного скелета. Эти исследования показали, что цепь анса произошла из ацетата и пропионата , как и у других поликетидных антибиотиков. Было показано, что нафталиновый хромофор произошел из пропионатной единицы, связанной с семиуглеродной аминогруппой неизвестного происхождения. Общая схема биосинтеза начинается с необычной исходной единицы, 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты ( AHBA ), через поликетидный путь типа I ( PKS I ), в котором удлинение цепи осуществляется с использованием 2 ацетатных и 8 пропионатных единиц. [11] Считается, что AHBA произошел из пути Шикимата , однако это не было включено в биосинтетический механизм. Это связано с наблюдением, что 3 аналога аминокислот превращаются в AHBA в бесклеточных экстрактах A. mediterranei . [12]

Кластер rif отвечает за биосинтез рифамицинов. Он содержит гены rifG через rifN , которые, как было показано, биосинтезируют AHBA.[10] Считается, что RifK , rifL , rifM и rifN действуют как трансаминазы для образования предшественника AHBA канозамина. [13] [14] «RifH» кодирует аминоДАГП-синтазу, которая катализирует конденсацию между 1-дезокси-1-имино-d-эритрозо-4-фосфатом и фосфоенолпируватом . [15] RifA через rifE кодируют модуль поликетидсинтазы типа I, причем загрузочный модуль представляет собой нерибосомальную пептидсинтетазу . В целом, rifA-E собирают линейный ундекетикид, за которыми следует rifF , который кодирует амидсинтазу и заставляет ундекетикид высвобождаться и формировать макролактамную структуру. Более того, кластер rif содержит различные регуляторные белки и гликозилирующие гены, которые, по-видимому, молчат. Другие типы генов, по-видимому, выполняют постсинтазные модификации исходного поликетида.

Производные

Lepetit представил Рифампицин, перорально активный рифамицин, в 1966 году. [16] Рифабутин , производное рифамицина S, был изобретен итальянским производителем лекарств Achifar в 1975 году и появился на рынке США в 1992 году. [16] Hoechst Marion Roussel (теперь часть Aventis ) представила рифапентин на рынке США в 1998 году, а Achifar синтезировал его в 1965 году. [17] Использование рифапентина остается редким для лечения туберкулеза легких , и лечение рифапентином проводится на основе тщательного отбора пациентов. [18]

Рифаксимин — это пероральный рифамицин, продаваемый в США компанией Salix Pharmaceuticals , который плохо всасывается из кишечника. Он использовался для лечения печеночной энцефалопатии и диареи путешественников . [19]

Доступные рифамицины

Ссылки

  1. ^ Lin SW, Lin CJ, Yang JC (август 2017 г.). «Рифамицин SV MMX для лечения диареи путешественников». Экспертное мнение по фармакотерапии . 18 (12): 1269–1277. doi :10.1080/14656566.2017.1353079. PMID  28697313. S2CID  8853242.
  2. ^ "FDA одобряет новый препарат для лечения диареи путешественников". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 16 ноября 2018 г. Получено 19 ноября 2018 г.
  3. ^ "Пакет одобрения препарата: Aemcolo (рифамицин)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 декабря 2018 г. Получено 27 декабря 2019 г.
  4. ^ ab Sensi, P. (1983). «История разработки рифампина». Клинические инфекционные заболевания . 5 (Приложение 3): S402–S406. doi :10.1093/clinids/5.Supplment_3.S402. PMID  6635432.
  5. ^ Маргалит П., Беретта Г. (1960). «Рифомицин. XI. таксономическое исследование streptomyces mediterranei nov. sp». Mycopathologia et Mycologia Applicata . 13 (4): 321–330. doi :10.1007/BF02089930. ISSN  0301-486X. S2CID  23241543.
  6. ^ Sharma SK, Sharma A, Kadhiravan T, Tharyan P (июль 2013 г.). «Рифамицины (рифампицин, рифабутин и рифапентин) в сравнении с изониазидом для профилактики туберкулеза у ВИЧ-отрицательных людей с риском активного туберкулеза». База данных систематических обзоров Cochrane . 2013 (7): CD007545. doi :10.1002/14651858.CD007545.pub2. PMC 6532682. PMID  23828580 . 
  7. ^ Pozniak AL, Miller R, Ormerod LP (март 1999). «Лечение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц». AIDS . 13 (4): 435–445. doi : 10.1097/00002030-199907300-00035 . PMID  10197371.
  8. ^ Calvori C, Frontali L, Leoni L, Tecce G (июль 1965). «Влияние рифамицина на синтез белка». Nature . 207 (995): 417–418. Bibcode :1965Natur.207..417C. doi :10.1038/207417a0. PMID  4957347. S2CID  4144738.
  9. ^ Кэмпбелл EA, Коржева N, Мустаев A, Мураками K, Наир S, Гольдфарб A, Дарст SA (март 2001). "Структурный механизм ингибирования рифампицином бактериальной РНК-полимеразы". Cell . 104 (6): 901–912. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00286-0 . PMID  11290327. S2CID  8229399.
  10. ^ Феклистов А., Меклер В., Цзян К., Вестблейд Л.Ф., Иршик Х., Янсен Р. и др. (сентябрь 2008 г.). «Рифамицины не действуют путем аллостерической модуляции связывания Mg2+ с активным центром РНК-полимеразы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (39): 14820–14825. Bibcode : 2008PNAS..10514820F. doi : 10.1073/pnas.0802822105 . PMC 2567451. PMID  18787125 . 
  11. ^ Lancini G, Cavalleri B (1997). «Ванкомицин и другие гликопептиды». В Strohl GR (ред.). Биотехнология антибиотиков . Нью-Йорк, США: Marcel Dekker. стр. 521.
  12. ^ Floss HG, Yu TW (февраль 2005 г.). «Рифамицин — способ действия, устойчивость и биосинтез». Chemical Reviews . 105 (2): 621–632. doi :10.1021/cr030112j. PMID  15700959.
  13. ^ Guo J, Frost JW (сентябрь 2002 г.). «Биосинтез канозамина: вероятный источник атома азота пути аминошикимата». Журнал Американского химического общества . 124 (36): 10642–10643. doi :10.1021/ja026628m. PMID  12207504.
  14. ^ Аракава К, Мюллер Р, Махмуд Т, Ю Т, Флосс ХГ (сентябрь 2002 г.). «Характеристика раннего этапа пути аминошикимата в образовании 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты: белок RifN специфически преобразует канозамин в канозамин-6-фосфат». Журнал Американского химического общества . 124 (36): 10644–10645. doi :10.1021/ja0206339. PMID  12207505.
  15. ^ Guo J, Frost JW (январь 2002 г.). «Биосинтез 1-дезокси-1-имино-D-эритрозо-4-фосфата: определяющий метаболит в пути аминошикимата». Журнал Американского химического общества . 124 (4): 528–529. doi :10.1021/ja016963v. PMID  11804477.
  16. ^ ab Reddy DS, Sinha A, Kumar A, Saini VK (ноябрь 2022 г.). «Реинжиниринг и повторное использование лекарств: значительный и быстрый подход к открытию лекарств от туберкулеза». Архив фармации . 355 (11): e2200214. doi :10.1002/ardp.202200214. PMID  35841594. S2CID  250582950.
  17. ^ Гульельметти Л., Гюнтер Г., Леу С., Чирилло Д., Дуарте Р., Гарсия-Бастейро А.Л. и др. (май 2022 г.). «Доступ к рифапентину в Европе: растущая обеспокоенность по поводу ключевого компонента лечения туберкулеза». Европейский респираторный журнал . 59 (5). дои : 10.1183/13993003.00388-2022 . ПМЦ 9186306 . ПМИД  35589114. 
  18. ^ Munsiff SS, Kambili C, Ahuja SD (декабрь 2006 г.). «Рифапентин для лечения туберкулеза легких». Клинические инфекционные заболевания . 43 (11): 1468–1475. doi : 10.1086/508278 . PMID  17083024.
  19. ^ Ойетти В., Лауритано Э.К., Барбаро Ф., Миньеко А., Айнора М.Э., Фонтана Л. и др. (июнь 2009 г.). «Фармакология рифаксимина и клинические аспекты». Мнение экспертов по метаболизму лекарств и токсикологии . 5 (6): 675–682. doi :10.1517/17425250902973695. PMID  19442033. S2CID  41970585.
  20. ^ "AEMCOLO (рифамицин) таблетки с замедленным высвобождением для перорального применения" (PDF) . Aries Pharmaceuticals, Inc. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2018.
  21. ^ "Aemcolo Oral: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка". WebMD .

Дальнейшее чтение