stringtranslate.com

Саксаглиптин

Саксаглиптин , продаваемый под торговой маркой Онглиза , является пероральным гипогликемическим ( противодиабетическим ) препаратом класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) . [1] [2] Ранняя разработка велась исключительно компанией Bristol-Myers Squibb ; в 2007 году AstraZeneca объединилась с Bristol-Myers Squibb для совместной разработки окончательного состава и сотрудничества в маркетинге препарата.

В апреле 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило предупреждение о повышенном риске сердечной недостаточности . [3] Это было основано на данных статьи, в которой был сделан вывод: «Ингибирование DPP-4 саксаглиптином не увеличило и не уменьшило частоту ишемических событий, хотя частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности увеличилась. Хотя саксаглиптин улучшает гликемический контроль, необходимы другие подходы для снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с диабетом». [4]

Медицинское применение

Саксаглиптин используется в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами для лечения диабета 2 типа . Он, по-видимому, не снижает риск сердечных приступов или инсультов . [4] Одно исследование показало 3,5% риск госпитализации из-за сердечной недостаточности по сравнению с 2,8% в группе, контролируемой плацебо. Как и другие ингибиторы DPP-4, он обладает относительно скромной способностью снижать HbA1c, связан с относительно низким риском гипогликемии и не вызывает увеличения веса. [4] [5]

Саксаглиптин улучшил средние уровни HbA1c (по сравнению с плацебо) в 24-недельном исследовании у людей с диабетом 2 типа. [6] Комбинированная терапия саксаглиптином и метформином оказалась более эффективной, чем монотерапия саксаглиптином или метформином. [6] Когда относительные преимущества увеличения дозы сульфонилмочевины или добавления саксаглиптина были оценены в исследовании 768 пациентов, было показано, что комбинированное лечение оказывает значительно большее влияние на уровень глюкозы в крови натощак, чем увеличение дозы тестируемого глибенкламида в отдельности. [7]

Побочные эффекты

У тех, кто принимает сульфонилмочевину, повышается риск низкого уровня сахара в крови . [8]

3 побочные реакции наблюдались чаще при приеме саксаглиптина по сравнению с плацебо. Таблица 1: побочные реакции (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) в плацебо-контролируемых испытаниях*, зарегистрированные у ≥ 5% пациентов, получавших ОНГЛИЗА (таблетки саксаглиптина) 5 мг, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. [9]

В феврале 2012 года компания Bristol-Myers/Astra Zeneca распространила дополнительную информацию о безопасности использования саксаглиптина в Южной Африке. Вкладыш в упаковку должен быть отредактирован для Южной Африки. Противопоказания теперь будут включать в себя анамнез чувствительности к саксаглиптину (или другому ингибитору DPP4), а также панкреатит. Спонтанно сообщаемые нежелательные явления в Южной Африке включали анафилаксию, ангионевротический отек и острый панкреатит. [ необходима медицинская ссылка ]

В исследовании сердечно-сосудистых исходов лечение саксаглиптином привело к небольшому увеличению риска госпитализации из-за сердечной недостаточности. [4] Саксаглиптин может вызывать боли в суставах, которые могут быть сильными и приводить к инвалидности. [10] Саксаглиптин может повышать риск сердечной недостаточности. [11]

Переносимость

Как монотерапия, так и комбинированная терапия с другими препаратами в целом хорошо переносились в клинических испытаниях. [6]

Панкреатит и рак поджелудочной железы

Была предложена связь класса ингибиторов DPP-IV с проблемами поджелудочной железы, в основном на основе отчетов о случаях, связанных с ингибитором DPP-IV ситаглиптином и несколькими миметиками инкретина, включая эксенатид . Исследование ингибитора DPP-4 ситаглиптина, проведенное в 2013 году, сообщило о «тревожных изменениях в поджелудочной железе крыс, которые могут привести к раку поджелудочной железы». [12] Во второй статье тех же авторов сообщалось об увеличении предраковых поражений в поджелудочной железе доноров органов, которые принимали ингибиторы GLP-1. [13] В ответ на эти отчеты FDA США и Европейское агентство по лекарственным средствам провели независимые обзоры всех клинических и доклинических данных, связанных с возможной связью ингибиторов DPP-IV с раком поджелудочной железы. В совместном письме в New England Journal of Medicines агентства заявили, что «Оба агентства согласны с тем, что утверждения о причинно-следственной связи между препаратами на основе инкретина и панкреатитом или раком поджелудочной железы, как это недавно было высказано в научной литературе и в средствах массовой информации, не соответствуют текущим данным. FDA и EMA на данный момент не пришли к окончательному выводу относительно такой причинно-следственной связи. Хотя совокупность рассмотренных данных дает уверенность, панкреатит будет по-прежнему считаться риском, связанным с этими препаратами, пока не появятся дополнительные данные; оба агентства продолжают исследовать этот сигнал безопасности». [14]

Были поданы судебные иски, в которых истцы, у которых развился рак поджелудочной железы, утверждали, что ингибиторы DPP-IV или инкретины сыграли причинную роль в развитии их рака. [15]

Производство

Синтез саксаглиптина компанией Bristol-Myers Squibb путем амидной связи N-Boc-3-гидроксиадамантилглицина ( 2 ) и метанопролинамида ( 3 ) с EDC . Первый доступен в продаже, тогда как последний доступен как аналог N-Boc. Пролинамидный фрагмент впоследствии дегидратируется трифторуксусным ангидридом с получением цианида в виде трифторацетатного эфира, который гидролизуется. Удаление защитной группы Boc с последующей нейтрализацией дает желаемый продукт ( 1 ): [16]

Фармакология

Саксаглиптин является частью класса лекарств от диабета, называемых ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). ДПП-4 — это фермент, который расщепляет инкретиновые гормоны. Как ингибитор ДПП-4 , саксаглиптин замедляет распад инкретиновых гормонов, повышая уровень этих гормонов в организме. Именно это повышение уровня инкретиновых гормонов отвечает за полезные действия саксаглиптина, включая увеличение выработки инсулина в ответ на прием пищи и снижение скорости глюконеогенеза в печени. [17]

Считается, что роль дипептидилпептидазы-4 в регуляции уровня глюкозы в крови заключается в деградации GIP [18] и деградации GLP-1 . [18] [19]

Поскольку инкретиновые гормоны более активны в ответ на более высокий уровень сахара в крови (и менее активны в ответ на низкий уровень сахара в крови), риск опасно низкого уровня сахара в крови (гипогликемии) при монотерапии саксаглиптином невелик.

Лицензирование

В июне 2008 года в FDA была подана заявка на регистрацию нового препарата саксаглиптин для лечения диабета 2 типа. Она была основана на программе разработки препарата с 8 рандомизированными испытаниями: 1 исследование фазы 2 с диапазоном дозировки (2,5–100 мг/день); 6 контролируемых испытаний фазы 3 продолжительностью 24 недели с дополнительным контролируемым наблюдением от 12 до 42 месяцев, в двойном слепом режиме; и одно 12-недельное испытание механизма действия с 2-летним периодом наблюдения. [20] FDA одобрило саксаглиптин под торговой маркой Onglyza 31 июля 2009 года. [21] Саксаглиптин был лицензирован для использования на всей территории Европейского Союза Европейским агентством по лекарственным средствам 1 декабря 2009 года. [22] Bristol-Myers Squibb объявила 27 декабря 2006 года, что Otsuka Pharmaceutical Co. получила эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию соединения в Японии. В соответствии с лицензионным соглашением, Otsuka будет нести ответственность за все расходы на разработку, но Bristol-Myers Squibb сохраняет за собой права на совместное продвижение саксаглиптина с Otsuka в Японии. [23] Кроме того, 11 января 2007 года было объявлено, что Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca будут работать вместе для завершения разработки препарата и последующего маркетинга. [24]

Ссылки

  1. ^ Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG и др. (июль 2005 г.). «Открытие и доклинический профиль саксаглиптина (BMS-477118): высокоэффективный, длительно действующий, перорально активный ингибитор дипептидилпептидазы IV для лечения диабета 2 типа». Журнал медицинской химии . 48 (15): 5025–5037. doi :10.1021/jm050261p. PMID  16033281.
  2. ^ «Бристоль, Takeda Drugs предлагают альтернативы Januvia (Update2)». Bloomberg . 2008-06-07.
  3. ^ «Предупреждения о безопасности лекарственных средств для человека — Лекарства от диабета, содержащие саксаглиптин и алоглиптин: Информирование о безопасности лекарств — Риск сердечной недостаточности». www.fda.gov . Получено 7 апреля 2016 г.
  4. ^ abcd Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. (октябрь 2013 г.). «Саксаглиптин и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». The New England Journal of Medicine . 369 (14): 1317–1326. doi : 10.1056/nejmoa1307684. hdl : 10044/1/40070 . PMID  23992601. S2CID  5080046.
  5. ^ Али С, Фонсека В (январь 2013 г.). «Обзор саксаглиптина: особое внимание безопасности и побочным эффектам». Мнение экспертов по безопасности лекарств . 12 (1): 103–109. doi :10.1517/14740338.2013.741584. PMID  23137182. S2CID  12634714.
  6. ^ abc Dhillon S, Weber J (октябрь 2009 г.). "Саксаглиптин". Drugs . 69 (15): 2103–2114. doi :10.2165/11201170-000000000-00000. PMID  19791828. S2CID  243454677.
  7. ^ "Новые лекарства: саксаглиптин". Australian Prescriber (34): 89–91. Июнь 2011. Архивировано из оригинала 2014-02-02 . Получено 2011-06-17 .
  8. ^ Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F и др. (май 2016 г.). «Добавление ингибиторов дипептидилпептидазы-4 к сульфонилмочевинам и риск гипогликемии: систематический обзор и метаанализ». BMJ . 353 : i2231. doi :10.1136/bmj.i2231. PMC 4854021 . PMID  27142267. 
  9. ^ abc "Onglyza". RxList . Получено 2012-01-31 .
  10. ^ "Ингибиторы DPP-4 при диабете 2 типа: информация о безопасности лекарств - могут вызывать сильную боль в суставах". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2015-08-28 . Получено 1 сентября 2015 г.
  11. ^ "Сообщение FDA о безопасности лекарств: FDA добавляет предупреждения о риске сердечной недостаточности на этикетки лекарств от диабета 2 типа, содержащих саксаглиптин и алоглиптин". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 12 января 2017 г. Получено 11 августа 2020 г.
  12. ^ Матвеенко АВ, Драй С, Кокс HI, Моштагян А, Гурло Т, Галассо Р и др. (Июль 2009 г.). «Полезные эндокринные, но неблагоприятные экзокринные эффекты ситаглиптина в модели трансгенной крысы с полипептидом островкового амилоида человека при диабете 2 типа: взаимодействие с метформином». Диабет . 58 (7): 1604–1615. doi :10.2337/db09-0058. PMC 2699878 . PMID  19403868. 
  13. ^ Батлер AE, Кэмпбелл-Томпсон M, Гурло T, Доусон DW, Аткинсон M, Батлер PC (июль 2013 г.). «Значительное расширение экзокринной и эндокринной поджелудочной железы при терапии инкретином у людей с повышенной экзокринной дисплазией поджелудочной железы и потенциалом для нейроэндокринных опухолей, продуцирующих глюкагон». Диабет . 62 (7): 2595–2604. doi :10.2337/db12-1686. PMC 3712065 . PMID  23524641. 
  14. ^ Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, Rosebraugh C (февраль 2014 г.). «Безопасность препаратов на основе инкретина для поджелудочной железы — оценка FDA и EMA». The New England Journal of Medicine . 370 (9): 794–797. doi : 10.1056/NEJMp1314078 . PMID  24571751.
  15. ^ "IN RE: СУДЕБНЫЙ ПРОЦЕСС ПО ОТВЕТСТВЕННОСТИ ЗА ПРОДУКЦИЮ МИМЕТИКОВ ИНКРЕТИНОВ" (PDF) . USJP . Судебная коллегия США по многоокружным судебным разбирательствам. 26 августа 2013 г. Получено 26 августа 2013 г.
  16. ^ Скотт AS, Грегори SJ, Сергей K, Шелли AR, Трук V, Роберт EW (2009). «Подготовка саксаглиптина, нового ингибитора DPP-IV». Org. Process Res. Dev. 13 (6): 1169–1176. doi :10.1021/op900226j.
  17. ^ "Onglyza". eMedTV . Clinaero, Inc. Архивировано из оригинала 14 июня 2021 г.
  18. ^ ab Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE (июнь 1993 г.). «Дипептидилпептидаза IV гидролизует желудочный ингибиторный полипептид, глюкагоноподобный пептид-1(7-36)амид, пептид гистидин метионин и отвечает за их деградацию в сыворотке человека». European Journal of Biochemistry . 214 (3): 829–835. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17986.x . PMID  8100523.
  19. ^ Ahrén B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A (май 2004 г.). «Ингибирование дипептидилпептидазы-4 снижает гликемию, поддерживает уровень инсулина и снижает уровень глюкагона при диабете 2 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2078–2084. doi :10.1210/jc.2003-031907. PMID  15126524.
  20. ^ Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S и др. (Май 2010 г.). «Систематическая оценка сердечно-сосудистых исходов в программе разработки препарата саксаглиптин для диабета 2 типа». Postgraduate Medicine . 122 (3): 16–27. doi :10.3810/pgm.2010.05.2138. PMID  20463410. S2CID  10975424.
  21. ↑ Telegram (2 августа 2009 г.). «FDA одобряет лекарство от диабета от двух местных производителей». Worcester Telegram & Gazette Corp. Архивировано из оригинала 2009-08-07 . Получено 2009-08-02 .
  22. ^ "Отчет об оценке ONGLYZA" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам .
  23. ^ "Bristol-Myers Squibb и Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. объявляют о соглашении об эксклюзивном лицензировании для препарата для лечения диабета саксаглиптин в Японии" (пресс-релиз). Bristol-Myers Squibb. 27 декабря 2006 г. Получено 27 декабря 2006 г.
  24. ^ "AstraZeneca объединяется с Bristol-Myers по лекарствам от диабета". Delaware News-Journal. Associated Press. 11 января 2007 г. Архивировано из оригинала 30 сентября 2007 г. Получено 11 января 2007 г.

Внешние ссылки