stringtranslate.com

Самоуправление

Самоуправление — это, в медицинском смысле, процесс введения субъектом фармакологического вещества самому себе. Клиническим примером этого является подкожная «самостоятельная инъекция» инсулина больным диабетом .

В экспериментах на животных самоупотребление является формой оперантного обусловливания , где вознаграждением является наркотик. Этот наркотик можно вводить дистанционно через имплантированную внутривенную линию или интрацеребровентрикулярную инъекцию. Самоупотребление предположительно вызывающих привыкание наркотиков считается одной из наиболее надежных экспериментальных моделей для исследования поведения, связанного с поиском и употреблением наркотиков. Чем выше частота, с которой подопытное животное демонстрирует оперантное поведение, тем более вознаграждающим (и вызывающим привыкание ) считается исследуемое вещество. Самоупотребление вызывающих привыкание наркотиков изучалось с использованием людей, [1] нечеловеческих приматов, [2] мышей, [3] беспозвоночных, таких как муравьи, и, чаще всего, крыс.

Самостоятельное употребление героина и кокаина используется для проверки наркотиков на предмет возможного влияния на снижение наркотической зависимости, особенно на возобновление тяги к наркотикам после прекращения . Препараты с таким эффектом могут быть полезны для лечения людей с наркотической зависимостью, помогая им достичь воздержания или снижая вероятность рецидива употребления наркотиков после периода воздержания.

В известной модели самостоятельного введения, разработанной Джорджем Кубом , крысам разрешается самостоятельно вводить кокаин в течение 1 часа каждый день (короткий доступ) или 6 часов каждый день (длинный доступ). Те животные, которым разрешается самостоятельно вводить кокаин в течение 6 часов в день, демонстрируют поведение, которое, как считается, напоминает зависимость от кокаина, например, эскалация общей дозы, принимаемой во время каждого сеанса, и увеличение дозы, принимаемой, когда кокаин впервые становится доступным. [4]

Фон

Поведенческая парадигма «самовведения» служит моделью поведения животных для человеческой патологии зависимости. Во время выполнения задания животные-субъекты оперантно обусловлены на выполнение одного действия, как правило, нажатия рычага, чтобы получить наркотик. Подкрепление (через использование наркотика) происходит в зависимости от выполнения субъектом желаемого поведения. Дозировка наркотиков в исследованиях самостоятельного введения зависит от реакции. Это важный элемент создания модели заболевания наркотической зависимости у людей, поскольку независимое от реакции введение наркотиков связано с повышенной токсичностью и различными нейробиологическими, нейрохимическими и поведенческими эффектами. [5] Подводя итог, можно сказать, что эффекты зависимой от реакции дозировки наркотиков значительно отличаются от независимой от реакции дозировки наркотиков, и исследования самостоятельного введения надлежащим образом отражают это различие.

История

Еще в середине 20-го века исследователи изучали тягу животных к потреблению вызывающих зависимость веществ, чтобы лучше понять процессы привыкания у людей. Спрэгг был одним из первых исследователей, создавших модель хронического морфинизма у шимпанзе, чтобы изучить роль оперантного обусловливания в отношении наркотической зависимости. Когда шимпанзе лишались и пищи, и морфина, они неоднократно пытались найти наркотик по своему выбору, даже делая так много, что физически затаскивали экспериментатора в комнату, где находились морфин и шприцы. [6] Уикс (1962) опубликовал отчет о первом настоящем использовании парадигмы внутривенного самостоятельного введения в исследовании, направленном на моделирование морфиновой зависимости у необузданных крыс. Впервые вызывающее зависимость вещество служило оперантным подкреплением, и крысы самостоятельно вводили себе морфин до насыщения в стереотипных моделях реагирования. [7]

Научное сообщество быстро приняло парадигму самостоятельного введения в качестве поведенческого средства для изучения процессов привыкания и адаптировало ее к нечеловекообразным приматам. Томпсон и Шустер (1964) изучали относительные свойства подкрепления морфина у обездвиженных резус-макак с помощью внутривенного самостоятельного введения. Значительные изменения в ответе на другие типы подкреплений (например, еда, избегание шока) наблюдались у субъектов с наркотической зависимостью. [8] В 1969 году Дено, Янагита и Сиверс предоставили макакам свободный доступ к различным веществам, вызывающим привыкание, для исследования того, будут ли нечеловекообразные приматы добровольно инициировать самостоятельное введение этих веществ. Инициирование и поддержание самостоятельного введения вызывало у обезьян зависимость и токсичность, тем самым более точно приближаясь к важным аспектам наркотической зависимости у людей и позволяя провести первые современные исследования самостоятельного введения. [9]

Процедура тестирования эффективности фармакологического агента в качестве подкрепителя вскоре стала стандартным анализом. Чаще всего исследования проводились на нечеловекообразных приматах для выявления аддиктивного потенциала, как того требует процесс разработки препарата. В 1983 году Коллинз и др. опубликовали знаменательную работу, в которой крысы подвергались воздействию батареи из 27 психоактивных веществ. Группа сравнила показатели самостоятельного введения тестируемого препарата с показателями самостоятельного введения физиологического раствора. Если животные сами вводили себе препарат со скоростью, значительно превышающей таковую для носителей, препарат считался активным подкрепителем с аддиктивным потенциалом. За немногими исключениями, склонность к злоупотреблению, наблюдаемая у крыс, совпадала с наблюдаемой в предыдущих исследованиях на обезьянах. В свете этих сходств между различными животными моделями было установлено, что аддиктивный потенциал психоактивных веществ можно исследовать с использованием крыс вместо нечеловекообразных приматов. [10]

Техника

Приобретение

Оперантное обусловливание представляет собой поведенческую парадигму, лежащую в основе исследований самостоятельного введения. Хотя это не всегда требуется, субъекты могут быть сначала предварительно обучены выполнять некоторые действия, такие как нажатие рычага или тыканье носом, чтобы получить вознаграждение в виде еды или воды (в условиях ограничения пищи или воды соответственно). После этого начального обучения подкрепление заменяется тестируемым препаратом, который вводится одним из следующих способов: перорально, ингаляционно, внутримозгово, внутривенно. Внутривенная катетеризация используется чаще всего, поскольку она максимизирует биодоступность и имеет быстрое начало, хотя и не подходит для препаратов, принимаемых перорально, таких как алкоголь. Люди, страдающие от наркомании, часто прибегают к внутривенному употреблению наркотиков по аналогичным причинам, поэтому этот способ введения увеличивает внешнюю валидность конструкции. [11]

Обслуживание

При предъявлении препарата субъекту можно манипулировать рядом экспериментальных переменных для проверки гипотез:

Зависимость доза-реакция

Зависимость доза-реакция у мышей, самостоятельно вводивших себе кокаин [12]

И люди, и животные будут регулировать скорость и количество инфузий наркотиков, чтобы поддерживать стабильные уровни наркотиков в крови, например, кокаина. Разбавленная доза кокаина будет вводиться внутривенно с большей скоростью, чем концентрированная доза кокаина. [13]

Графики подкрепления

Непрерывное подкрепление: одиночный оперантный ответ запускает выдачу одной дозы подкрепления. Период тайм-аута может следовать за каждым оперантным ответом, который успешно дает дозу подкрепления; в течение этого периода рычаг, используемый при обучении, может быть отведен, не давая животному давать дальнейшие ответы. В качестве альтернативы оперантные ответы не приведут к введению препарата, позволяя предыдущим инъекциям вступить в силу. Более того, тайм-ауты также помогают предотвратить передозировку субъектов во время экспериментов по самостоятельному введению. Исследования с фиксированным соотношением требуют заранее определенного количества оперантных ответов для выдачи одной единицы подкрепления. Стандартные графики подкрепления с фиксированным соотношением включают FR5 и FR10, требующие 5 и 10 оперантных ответов для выдачи единицы подкрепления соответственно. Графики подкрепления с прогрессивным соотношением используют мультипликативное увеличение количества оперантных ответов, необходимых для выдачи единицы подкрепления. Например, последовательные испытания могут потребовать 5 оперантных ответов на единицу вознаграждения, затем 10 ответов на единицу вознаграждения, затем 15 и т. д. Количество оперантных ответов, требуемых на единицу подкрепления, может быть изменено после каждого испытания, каждой сессии или любого другого периода времени, определенного экспериментатором. Прогрессивные графики подкрепления с коэффициентом предоставляют информацию о степени подкрепления фармакологического агента через точку останова. Точка останова — это количество оперантных ответов, при котором субъект прекращает самостоятельное введение, определяемое некоторым периодом времени между оперантными ответами (обычно до часа). Графики с фиксированным интервалом (FI) требуют, чтобы между инфузиями препарата проходило определенное количество времени, независимо от того, сколько раз выполняется желаемый ответ. Этот «рефрактерный» период может предотвратить передозировку препарата у животного. Режимы подкрепления с переменным интервалом (VI) идентичны режимам FI, за исключением того, что время между подкрепляемыми оперантными реакциями варьируется, что затрудняет для животного прогнозирование времени подачи препарата.

Схемы подкрепления второго порядка строятся на основе базовых схем подкрепления путем введения условного стимула, который ранее был сопряжен с подкрепителем (например, включение света). Схемы второго порядка строятся из двух более простых схем; завершение первой схемы приводит к представлению сокращенной версии условного стимула, после завершения фиксированного интервала препарат доставляется вместе с полноразмерным условным стимулом. Схемы второго порядка приводят к очень высокой скорости оперантного реагирования при представлении условного подкрепителя, который становится подкрепляющим сам по себе. Преимущества этой схемы включают возможность исследовать мотивацию к поиску препарата без вмешательства собственных фармакологических эффектов препарата, поддержание высокого уровня реагирования при относительно небольшом количестве инфузий препарата, снижение риска передозировки при самостоятельном введении и внешнюю валидность для человеческих популяций, где контекст окружающей среды может обеспечить сильный подкрепляющий эффект для употребления наркотиков. [14]

Вымирание и восстановление

Угасание подразумевает прекращение действия определенного подкрепителя в ответ на оперантное поведение, например, замену подкрепляющего вливания препарата на физиологический раствор. Когда подкрепляющий элемент оперантной парадигмы больше не присутствует, постепенное снижение оперантных реакций приводит к окончательному прекращению или «угасанию» оперантного поведения. Восстановление — это восстановление оперантного поведения для получения подкрепителя, часто вызванное внешними событиями/сигналами или воздействием самого исходного подкрепителя. Восстановление можно разбить на несколько широких категорий:

Восстановление, вызванное наркотиками: воздействие подкрепляющего наркотика после исчезновения оперантного поведения поиска наркотиков часто может восстановить поиск наркотиков, и может даже произойти, когда новый наркотик воздействия отличается от первоначального подкрепителя. Считается, что это тесно связано с сенсибилизацией к наркотикам [15] Восстановление, вызванное сигналами: внешние сигналы, связанные с приемом наркотиков, могут вызвать восстановление наркотиков, действуя как условные стимулы, даже во время воздержания от наркотиков [16]

1. Окружающая среда, а также поведение или действия, связанные с употреблением наркотиков, могут выступать в качестве внешних сигналов.

2. Стресс-индуцированное восстановление: во многих случаях стрессор может восстановить поиск наркотиков у животного, воздерживающегося от наркотиков. Это может включать (но не ограничиваться) острые стрессоры, такие как удар ногой или стресс социального поражения. Во многих случаях оказывается, что социальный стресс может усилить восстановление наркотиков так же сильно, как и воздействие самого наркотика [17]

Аппарат

Аппарат самоуправления
Внутривенный катетер для мышей с креплением на спине для самостоятельного введения лекарств [18]

Эксперименты по самостоятельному введению препарата животным обычно проводятся в стандартных камерах оперантного обусловливания, адаптированных для катетеров, используемых для внутривенной доставки препарата. Катетер крепится к животному с помощью шлейки или задней пластины и привязывается к защитному поводку, который простирается вверх через отверстие в верхней части камеры, где он крепится к вращающемуся шарниру на механическом рычаге, который позволяет субъекту свободно перемещаться. В камере находятся два рычага: нажатие одного из них приводит к доставке препарата, а нажатие другого не производит никаких действий. Активность этих рычагов может использоваться для измерения введения препарата (через активность на рычаге, вызывающем введение препарата), а также изменений в неспецифическом поведении, которые отражают краткосрочные и долгосрочные эффекты препарата (через активность на рычаге, не вызывающем введение препарата). Стерильный внутривенный катетер, используемый для доставки препарата в кровоток субъекта, обычно состоит из гибкого пластика, силиконовой трубки и нейлоновой сетки, помещаемой подкожно. [19] Он прикреплен к механическому насосу, который можно откалибровать для подачи определенного количества препарата при нажатии одного из рычагов в камере. Другие модификации камеры требуются, если препарат должен быть доставлен перорально или через ингаляцию, такие как контейнеры для жидкости или механизм распределения аэрозоля. [20] [21]

Важные выводы

Исследования самостоятельного введения долгое время считались «стандартом» в исследованиях зависимости с использованием как животных, так и человеческих моделей. Проведение исследований самостоятельного введения на животных моделях обеспечивает гораздо больший уровень экспериментальной гибкости, чем на людях, поскольку исследование эффектов новых фармакологических лекарственных препаратов создает значительно меньше этических и практических барьеров. В 1999 году Пилла и коллеги опубликовали в Nature исследование, документирующее эффективность частичного агониста D3 (BP-897) в снижении тяги к кокаину, вызванной внешними стимулами, и уязвимости к рецидиву. [22] Интересным аспектом этого исследования было использование схем подкрепления второго порядка для выявления диссоциации в эффектах BP-897, заключающейся в том, что препарат подавляет вызванный стимулами поиск кокаина, но не имеет первичного подкрепляющего эффекта. Это последнее условие важно для любого фармакологического агента, который будет использоваться при лечении зависимости — препараты, используемые для лечения зависимости, должны быть менее подкрепляющими, чем препарат, зависимость от которого они лечат, и в оптимальном случае не иметь подкрепляющих эффектов. [23]

Исследование 2010 года, опубликованное в журнале Nature, показало повышение экспрессии микроРНК-212 в дорсальном полосатом теле крыс, ранее подвергавшихся воздействию кокаина в течение длительных периодов времени. [24] Животные, инфицированные вирусным вектором, сверхэкспрессирующим miR-212 в дорсальном полосатом теле, давали те же начальные уровни потребления кокаина; однако потребление наркотика постепенно снижалось по мере увеличения чистого воздействия кокаина. Авторы исследования отметили, что инфицированные вирусом животные демонстрировали снижение оперантного реагирования в течение периода ожидания после инфузии и предположили, что это демонстрирует снижение компульсивного поведения, связанного с поиском наркотиков. (Холландер и др. ) miR-212 действует через Raf1, усиливая ответ CREB; известно, что CREB-TORC отрицательно регулирует подкрепляющие эффекты кокаина. (Холландер и др. ) Это исследование представляет собой один пример (miR-212, благодаря его амплификации CREB) исследования самостоятельного введения, которое может предоставить потенциальные терапевтические цели для лечения кокаиновой зависимости. Одно из наиболее важных достижений, полученных в исследованиях самостоятельного введения, исходит из поведенческой модели зависимости у животных. [25] Эта модель основана на наблюдении за тремя отдельными явлениями для классификации крысы как «зависимой»: 1) Упорство в поиске наркотика : зависит от попыток крыс получить наркотик во время тайм-аута или периодов отсутствия в аппарате для самостоятельного введения. 2) Сопротивление наказанию : измеряется тем, насколько крысы поддерживают темпы самостоятельного введения, когда инфузия кокаина сочетается с электрошоком. 3) Мотивация к наркотику : измеряется точкой разрыва в прогрессивном подкреплении.

Исследователи использовали дополнительный тест для дальнейшего подтверждения классификации крысы как «зависимой» путем измерения частоты рецидивов во время парадигм восстановления. Сообщается, что наркоманы-люди рецидивируют с частотой >90% по сравнению с первоначальным диагнозом. Крысы, которые реагировали с высокой частотой после некоторой формы вызванного сигналом восстановления, могли считаться склонными к рецидиву. Эта модель обеспечила важное достижение для метода самостоятельного введения, поскольку она позволяет животным моделям лучше аппроксимировать физиологические и поведенческие аспекты наркотической зависимости у людей.

Эксперименты по самостоятельному введению препаратов также можно сочетать с такими методами, как электрофизиология in vitro или молекулярная биология, чтобы понять влияние зависимости на нейронные цепи. Исследования по самостоятельному введению препаратов позволили исследователям обнаружить ошеломляющее количество изменений в мозговой сигнализации, которые происходят при зависимости. [26] Одним из примеров такого исследования было изучение синаптической пластичности у крыс, претерпевающих поведенческий сдвиг в сторону зависимости. [27] Используя критерии классификации крыс как «наркоманов» или «ненаркоманов», предложенные Дерош-Гамонет и др., было обнаружено, что у крыс с зависимостью наблюдается длительное и стойкое нарушение mGluR2/3-зависимой длительной депрессии. Несмотря на воздействие той же парадигмы самостоятельного введения препаратов, контрольные крысы восстановили эту форму синаптической пластичности. Авторы исследования предлагают важное объяснение своим результатам, заключающееся в том, что эта специфическая потеря пластичности в течение длительного периода времени ответственна за прогрессирующую потерю контролируемого употребления наркотиков. Это представляет собой потенциальный молекулярный механизм, посредством которого наркоманы могут отличаться от ненаркоманов и подвергаться патологическим процессам обучения в процессе развития зависимости.

Подобно исследованиям животных, эксперименты на людях, которые сочетают исследования самостоятельного приема с дополнительными нейробиологическими методами, дают уникальное понимание болезни зависимости. Исследования самостоятельного приема людьми набрали обороты с широким распространением технологии фМРТ для измерения сигналов BOLD. Визуализация мозга в сочетании с исследованиями самостоятельного приема людьми в лабораторных условиях привели к разработке трехэтапной модели нейросхемы зависимости человека: запой/интоксикация, озабоченность/ожидание и абстиненция/негативный эффект. [28] Куб, Ллойд и Мейсон рассмотрели лабораторные модели, приближающие каждую стадию модели человеческой зависимости. Фаза запоя-интоксикации традиционно моделировалась самостоятельным приемом наркотиков или алкоголя; психологические эффекты зависимости могут быть смоделированы повышенной мотивацией к самостоятельному приему, наблюдаемой у животных, зависимых от наркотиков. Исследования самостоятельного приема способны моделировать соматические эффекты зависимости, но многие из наиболее пагубных эффектов, связанных с наркотической зависимостью, можно считать психологическими по своей природе. Модели, подобные той, что была опубликована Дерош-Гамонетом и его коллегами в 2004 году, лучше отражают влияние зависимости на физиологию и психологию, однако модели на животных по своей природе ограничены в своей способности воспроизводить человеческое поведение.

Использование методологии самостоятельного введения для моделирования наркотической зависимости человека дает мощное понимание физиологических и поведенческих эффектов заболевания. В то время как эксперименты по самостоятельному введению на людях или животных создают уникальные препятствия для полного понимания зависимости, научное сообщество продолжает вкладывать большие усилия в оба направления исследований в надежде улучшить понимание и лечение зависимости.

Ссылки

  1. ^ Хиггинс, Стивен; Уоррен К. Бикель; Джон Р. Хьюз (1994). «Влияние альтернативного подкрепителя на самостоятельное употребление кокаина человеком». Life Sciences . 55 (3): 179–187. doi :10.1016/0024-3205(94)00878-7. PMID  8007760.
  2. ^ Беверидж, Томас; Хилари Р. Смит; Джеймс Б. Даунаис; Майкл А. Надер; Линда Дж. Поррино (9 июня 2006 г.). «Хроническое самостоятельное употребление кокаина связано с измененной функциональной активностью височных долей нечеловеческих приматов». European Journal of Neuroscience . 23 (11): 3109–3118. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04788.x. PMID  16820001. S2CID  20422139.[ мертвая ссылка ]
  3. ^ Pomrenze M; Baratta V. M; Cadle B.; Cooper DC (2012). «Самовведение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера» (PDF) . Nature Precedings . doi : 10.1038/npre.2012.7040.1 .
  4. ^ Koob, George F.; LeMoal, Michel (2005). Нейробиология зависимости . Academic Press. ISBN 978-0-12-419239-3.[ нужна страница ]
  5. ^ Waterhouse, BD (ред.). (2003). Методы исследования злоупотребления наркотиками: анализ на клеточном и цепном уровне (17-50). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press LLC.
  6. ^ Spragg SDS (1940). «Зависимость от морфина у шимпанзе». Сравнительная психология Монографии . 15 (7): 1–132.
  7. ^ Weeks JR (1962). «Экспериментальная зависимость от морфина: метод автоматических внутривенных инъекций у необузданных крыс». Science . 138 (3537): 143–144. Bibcode :1962Sci...138..143W. doi :10.1126/science.138.3537.143. PMID  14005543. S2CID  35361090.
  8. ^ Томпсон Т.; Шустер CR (1964). «Самовведение морфина, подкрепление пищей и поведение избегания у макак-резусов» (PDF) . Психофармакология . 5 (2): 87–94. doi :10.1007/bf00413045. hdl : 2027.42/46396 . PMID  14137126. S2CID  11735500.
  9. ^ Deneau G.; Yanagita T.; Seevers MH (1969). «Самовведение психоактивных веществ обезьяной». Психофармакология . 16 (1): 30–48. doi :10.1007/bf00405254. hdl : 2027.42/46354 . PMID  4982648. S2CID  206779989.
  10. ^ Коллинз Р. Дж.; Уикс Дж. Р.; Купер М. М.; Гуд ПИ; Рассел Р. Р. (1984). «Прогнозирование склонности к злоупотреблению наркотиками с использованием внутривенного введения крысами». Психофармакология . 82 (1–2): 6–13. doi :10.1007/bf00426372. PMID  6141585. S2CID  1743742.
  11. ^ Panlilio LV; Goldberg SR (2007). «Самовведение наркотиков животными и людьми как модель и исследовательский инструмент». Addiction . 102 (12): 1863–1870. doi :10.1111/j.1360-0443.2007.02011.x. PMC 2695138 . PMID  18031422. 
  12. ^ Pomrenze M; Baratta V. M; Cadle B.; Cooper Donald C. (2012). «Самовведение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера». Nature Precedings . doi : 10.1038/npre.2012.7040.1 .
  13. ^ Pomrenze M, Baratta, V. M, Cadle, B., Donald C. Cooper (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой хронический катетерный препарат. Nature Precedings 29 марта http://www.figshare.com/articles/Cocaine_self-administration_in_the_mouse:_A_low-_cost,_chronic_catheter_preparation/91521
  14. ^ Эверитт Б.Дж.; Роббинс Т.В. (2000). «Схемы подкрепления препаратами второго порядка у крыс и обезьян: измерение эффективности подкрепления и поведения поиска наркотиков». Психофармакология . 153 (1): 17–30. doi :10.1007/s002130000566. PMID  11255926. S2CID  44572551.
  15. ^ De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ (ноябрь 1998 г.). «Вызванное наркотиками возобновление поведения, связанного с поиском героина и кокаина, после долгосрочного угасания связано с проявлением поведенческой сенсибилизации». Eur. J. Neurosci . 10 (11): 3565–71. doi :10.1046/j.1460-9568.1998.00368.x. PMID  9824469. S2CID  45116435.
  16. ^ Buccafusco JJ & Shuster L. (ред.) (2009). Методы анализа поведения в нейронауке (2-е изд.) Бока-Ратон, Флорида: CRC Press
  17. ^ Crombag HS, Bossert JM, Koya E, Shaham Y (2008) Обзор: Рецидив, вызванный контекстом, к поиску наркотиков: обзор. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 12 октября 2008 г.;363(1507):3233-43.
  18. ^ Pomrenze M, Baratta, V. M, Cadle, B., Cooper, DC (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера. Nature Precedings 29 марта http://www.neuro-cloud.net/nature-precedings/pomrenze
  19. ^ Pomrenze M, Baratta, V. M, Cadle, B., Cooper, DC (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой хронический катетерный препарат. Nature Precedings 29 марта http://www.figshare.com/articles/Cocaine_self-administration_in_the_mouse:_A_low-_cost,_chronic_catheter_preparation/91521
  20. ^ Адриани, В., Макри, С., Пасифики, Р. и Лавиола, Г. (2002). Особая уязвимость к пероральному самостоятельному введению никотина у мышей в раннем подростковом возрасте. Нейропсихофармакология, 212-224.
  21. ^ Джаффе, А., Шарп, Л. и Джаффе, Дж. (1989). Крысы самостоятельно вводят себе суфентанил в форме аэрозоля. Фармакология, 289-293.
  22. ^ Pilla M.; Perachon S.; Sautel F.; Garrido F.; Mann A.; Wermuth CG; et al. (1999). «Селективное ингибирование поведения, связанного с поиском кокаина, с помощью частичного агониста дофаминовых рецепторов D3». Nature . 400 (6742): 371–375. Bibcode :1999Natur.400..371P. doi :10.1038/22560. PMID  10432116. S2CID  4351316.
  23. ^ Koob GF; Kenneth Lloyd G.; Mason BJ (2009). «Разработка фармакотерапии наркотической зависимости: подход Rosetta Stone». Nat Rev Drug Discov . 8 (6): 500–515. doi :10.1038/nrd2828. PMC 2760328. PMID  19483710 . 
  24. ^ Холландер JA; Им Х.-И.; Амелио AL; Кочерха Дж.; Бали П.; Лу К.; и др. (2010). «Стриатальная микроРНК контролирует потребление кокаина через сигнализацию CREB». Nature . 466 (7303): 197–202. Bibcode :2010Natur.466..197H. doi :10.1038/nature09202. PMC 2916751 . PMID  20613834. 
  25. ^ Deroche-Gamonet V.; Belin D.; Piazza PV (2004). «Доказательства поведения, похожего на зависимость, у крыс». Science . 305 (5686): 1014–1017. Bibcode :2004Sci...305.1014D. doi :10.1126/science.1099020. PMID  15310906. S2CID  9460284.
  26. ^ Люшер К.; Маленка Роберт К. (2011). «Синаптическая пластичность, вызванная наркотиками, при наркомании: от молекулярных изменений до ремоделирования цепей». Neuron . 69 (4): 650–663. doi :10.1016/j.neuron.2011.01.017. PMC 4046255 . PMID  21338877. 
  27. ^ Kasanetz F.; Deroche-Gamonet V.; Berson N.; Balado E.; Lafourcade M.; Manzoni O.; et al. (2010). «Переход к зависимости связан с постоянным нарушением синаптической пластичности». Science . 328 (5986): 1709–1712. Bibcode :2010Sci...328.1709K. doi :10.1126/science.1187801. PMID  20576893. S2CID  32191373.
  28. ^ Koob GF; Volkow ND (2009). «Нейроконтур зависимости». Neuropsychopharmacology . 35 (1): 217–238. doi :10.1038/npp.2009.110. PMC 2805560. PMID  19710631 .