Саркома Юинга — это тип детского рака [5] , который образуется в костях или мягких тканях. [1] Симптомы могут включать отек и боль в месте опухоли, лихорадку и перелом кости . [2] Наиболее распространенными областями, где она начинается, являются ноги, таз и грудная клетка. [4] Примерно в 25% случаев рак уже распространился на другие части тела на момент постановки диагноза. [4] Осложнения могут включать плевральный выпот или параплегию . [3]
Это тип мелкой круглоклеточной саркомы. [1] Причина саркомы Юинга неизвестна, большинство случаев, по-видимому, возникают случайно. [3] Хотя она не тесно связана с известными наследственными раковыми синдромами , накапливающиеся данные указывают на сильный наследственный фактор риска, [6] определяя генетический компонент, имеющий множественные хромосомные локусы , связанные с восприимчивостью к саркоме Юинга. [5] Иногда саркома Юинга связана с мутацией зародышевой линии . [1] Основной механизм часто включает генетическое изменение, известное как реципрокная транслокация . [4] Диагноз основывается на биопсии опухоли. [2]
Лечение часто включает химиотерапию , лучевую терапию , хирургию и трансплантацию стволовых клеток . [7] [2] Изучаются таргетная терапия и иммунотерапия . [2] Пятилетняя выживаемость составляет около 70%. [4] Однако на эту оценку влияет ряд факторов. [4]
В 1920 году Джеймс Юинг определил, что эти опухоли являются отдельным типом рака. [8] [9] Она поражает примерно одного человека из миллиона в год в Соединенных Штатах. [4] Саркома Юинга чаще всего встречается у подростков и молодых людей и составляет 2% случаев рака у детей . [2] [3] Представители европеоидной расы болеют чаще, чем афроамериканцы или азиаты, в то время как мужчины болеют чаще, чем женщины. [10] [4]
Саркома Юинга чаще встречается у мужчин (1,6 мужчин:1 женщина) и обычно проявляется в детстве или ранней взрослой жизни, с пиком в возрасте от 10 до 20 лет. Она может возникнуть в любой части тела, но чаще всего в тазу и проксимальных длинных трубчатых костях, особенно вокруг пластин роста. Диафизы бедренной кости являются наиболее распространенными местами, за ними следуют большеберцовая кость и плечевая кость . Тридцать процентов являются явно метастатическими на момент проявления, в то время как у 10–15% людей на момент постановки диагноза наблюдается патологический перелом . [11] Люди обычно испытывают сильную боль в костях. В редких случаях она может развиться во влагалище. [12] [13]
Признаки и симптомы включают перемежающуюся лихорадку , анемию , лейкоцитоз , повышенную скорость оседания эритроцитов и другие симптомы воспалительного системного заболевания. [14]
По данным Bone Cancer Research Trust (BCRT), наиболее распространенными симптомами являются локализованная боль, отек и спорадическая боль в костях с различной интенсивностью. Отек, скорее всего, будет виден, если саркома расположена на кости вблизи поверхности тела, но когда она возникает в других местах, более глубоких в теле, например, на тазу, она может быть не видна. [15]
Генетический обмен между хромосомами может привести к тому, что клетки станут раковыми. Большинство случаев саркомы Юинга (около 85%) являются результатом определяющего генетического события; реципрокной транслокации между хромосомами 11 и 22, t(11,22), которая сливает ген точки разрыва 1 саркомы Юинга ( EWSR1 ) хромосомы 22 (который кодирует белок EWS ) с геном интеграции вируса лейкемии друга 1 ( FLI1 ) (который кодирует фактор транскрипции интеграции вируса лейкемии друга 1 (FLI1), член семейства факторов транскрипции ETS ) хромосомы 11. [14] [11] Результирующая хромосомная транслокация приводит к тому, что домен трансактивации EWS (который обычно молчалив в диком типе) становится очень активным, это приводит к трансляции нового белка слияния EWS-FLI1 . [11] Белки EWS участвуют в мейозе , созревании В-лимфоцитов, обновлении гемопоэтических стволовых клеток, восстановлении ДНК и старении клеток. [11] Факторы транскрипции ETS участвуют в дифференциации клеток и контроле клеточного цикла. [11] Белок слияния EWS-FLI1 обладает свойствами фазового перехода, позволяющими ему переходить в жидкообразную фазу, разделенную отсеками, состоящими из органелл без мембран. Это свойство фазового перехода позволяет белку слияния получать доступ и активировать микросателлитные регионы генома, которые в противном случае были бы недоступны. Этот белок слияния может преобразовывать обычно молчащие регионы хроматина в полностью активные энхансеры, что приводит к онкогенезу клеток. [11]
Белок слияния EWS-FLI1 также вызывает изменчивую экспрессию генома через эпигенетические механизмы. Белок слияния делает это, привлекая ферменты, которые влияют на метилирование ДНК , ацетилирование гистонов и прямое ингибирование некодирующих микроРНК . [11] EWS-FLI1 способствует ацетилированию гистонов, что приводит к раскручиванию ДНК (которая обычно плотно намотана вокруг гистонов); эта релаксация хроматина приводит к тому, что ДНК становится более доступной для факторов транскрипции и, таким образом, усиливает экспрессию связанных генов. [11] Метилирование ДНК приводит к подавлению генов, поскольку оно предотвращает связывание факторов транскрипции. EWS-FLI1 снижает метилирование ДНК (которое происходит в основном в областях, соответствующих усилителям транскрипции), что приводит к увеличению экспрессии генов. [11] Белок слияния EWS-FLI1 ингибирует определенные микроРНК клеток (такие как miRNA-145). MiRNA-145 обычно активирует комплексы подавления РНК-индуцированных генов (RISC) для ингибирования или деградации мРНК , которая участвует в плюрипотентности клеток. [11] Таким образом, ингибирование ESW-FLI1 микроРНК miRNA-145 приводит к повышению плюрипотентности, снижению дифференциации клеток и повышению онкогенеза. [11]
В ходе полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) 2012 года были выявлены три локуса восприимчивости, расположенных на хромосомах 1, 10 и 15. [16] В ходе продолженного исследования 2015 года было обнаружено, что ген восприимчивости к саркоме Юинга EGR2 , расположенный в локусе восприимчивости хромосомы 10, регулируется онкогеном слияния EWSR1-FLI1 через микросателлит GGAA. [17] [18] В ходе полногеномного исследования (GWAS) 2018 года (Machiela et al, 2018) [5] были подтверждены локусы восприимчивости на хромосомах 1, 10 и 15 и добавлены 3 дополнительных локуса на хромосомах 6 и 20; в общей сложности 1p36.22, 6p25.1, 10q21.3, 15q15.1, 20p11.22 и 20p11.23. Последний локус находится рядом с NKX2-2, геном с высокой сверхэкспрессией при саркоме Юинга. [5]
EWS/FLI функционирует как главный регулятор. [19] Другие транслокации находятся в t(21;22) [20] и t(7;22). [21] Клетки саркомы Юинга положительны для CD99 и MIC2 , [14] и отрицательны для CD45 . [22]
Окончательный диагноз основывается на результатах гистоморфологического исследования, иммуногистохимии и молекулярной патологии .
Саркома Юинга — это мелко-голубая-круглоклеточная опухоль , которая обычно имеет прозрачную цитоплазму при окрашивании H&E из-за гликогена . Наличие гликогена может быть продемонстрировано с помощью положительного окрашивания PAS и отрицательного окрашивания PAS-диастазой . Характерным иммуноокрашиванием является CD99 , который диффузно маркирует клеточную мембрану . Однако, поскольку CD99 не является специфичным для саркомы Юинга, для подтверждения гистологического диагноза можно использовать несколько вспомогательных иммуногистохимических маркеров. [23] Морфологические и иммуногистохимические результаты подтверждаются ассоциированной хромосомной транслокацией , которых происходит несколько. Наиболее распространенной транслокацией, присутствующей примерно в 90% случаев саркомы Юинга, является t(11;22)(q24;q12), [24] [25] , которая генерирует аберрантный фактор транскрипции посредством слияния гена EWSR1 с геном FLI1 . [26]
Патологический дифференциальный диагноз представляет собой группу мелкоклеточных сине-круглоклеточных опухолей, включающую, среди прочего, лимфому , альвеолярную рабдомиосаркому и десмопластическую мелкоклеточную круглоклеточную опухоль . [ необходима ссылка ]
На обычных рентгенограммах типичные результаты саркомы Юинга состоят из множественных сливных литических поражений костей, которые имеют рисунок «изъеденный молью» из-за проникающего разрушения кости. [11] Также будет смещенная надкостница, поскольку новый субпериостальный слой кости начинает расти поверх опухоли. Эта приподнятая или смещенная надкостница согласуется с классическим рентгенологическим обнаружением треугольника Кодмана . [11] Пролиферативная реакция кости также может создавать тонкие расслоения, составляющие периостальные слои и дающие рентгенологический вид луковой шелухи. [11] Простые снимки добавляют ценную информацию при первоначальной оценке или скрининге. Широкая зона перехода (например, проникающая) является наиболее полезной характеристикой простых снимков при дифференциации доброкачественных и агрессивных или злокачественных литических поражений.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) должна регулярно использоваться при обследовании злокачественных опухолей. Она покажет полную протяженность костной и мягкой ткани и свяжет опухоль с другими близлежащими анатомическими структурами (например, сосудами). Контраст с гадолинием не нужен, поскольку он не дает дополнительной информации по сравнению с неконтрастными исследованиями, хотя некоторые современные исследователи утверждают, что динамическая МРТ с контрастным усилением может помочь определить объем некроза в опухоли, тем самым помогая определить реакцию на лечение до операции. [27]
Компьютерная аксиальная томография (КТ) также может использоваться для определения экстраоссального распространения опухоли, особенно в черепе, позвоночнике, ребрах и тазу. Как КТ, так и МРТ могут использоваться для отслеживания реакции на лучевую и/или химиотерапию . Сцинтиграфия костей также может использоваться для отслеживания реакции опухоли на терапию. [28]
В группе злокачественных опухолей из мелких круглых клеток, включающей саркому Юинга, костную лимфому и мелкоклеточную остеосаркому, кора может выглядеть почти нормальной на рентгенограммах, в то время как проникающий рост происходит по всем гаверсовым каналам. Эти опухоли могут сопровождаться большой массой мягких тканей, при этом разрушение костей практически не заметно. На рентгенограммах часто не видно никаких признаков разрушения коры.
Рентгенологически саркома Юинга выглядит как «изъеденные молью» деструктивные рентгенопрозрачные участки мозгового вещества и эрозия коркового вещества с расширением. [29]
Другие образования с похожими клиническими проявлениями включают остеомиелит , остеосаркому (особенно телеангиэктатическую остеосаркому) и эозинофильную гранулему . Мягкотканные новообразования, такие как плеоморфная недифференцированная саркома (злокачественная фиброзная гистиоцитома), которые разрушают соседнюю кость, также могут иметь похожий вид. Накапливающиеся доказательства свидетельствуют о том, что EWSR1-NFATc2-положительные саркомы, которые ранее считались, возможно, принадлежащими к семейству опухолей Юинга, отличаются от саркомы Юинга по своей генетике, транскриптомам, эпигенетическим и эпидемиологическим профилям, что указывает на то, что они могут представлять собой отдельную опухолевую сущность. [30] [31] [32] [33]
Почти все люди получают многокомпонентную химиотерапию (чаще всего винкристин , доксорубицин , циклофосфамид , ифосфамид и этопозид ), [34] а также местный контроль заболевания с помощью хирургического вмешательства и/или облучения. [35] Необходим агрессивный подход, поскольку почти все люди с явно локализованным заболеванием на момент постановки диагноза на самом деле имеют бессимптомное метастатическое заболевание. [ необходима цитата ]
Хирургическая резекция может включать спасение конечности или ампутацию . Полное иссечение во время биопсии может быть выполнено, если злокачественность подтверждена во время ее исследования. [ необходима цитата ] Продолжительность лечения варьируется в зависимости от местоположения и стадии заболевания на момент постановки диагноза. Радикальная химиотерапия может быть всего лишь шестью процедурами в трехнедельных циклах, но большинство людей проходят химиотерапию в течение 6–12 месяцев и лучевую терапию в течение 5–8 недель. [ необходима цитата ] Лучевая терапия использовалась для локализованного заболевания. Опухоль обладает уникальным свойством быть высокочувствительной к радиации, иногда подтверждаемым фразой «тает как снег», но главный недостаток заключается в том, что она резко рецидивирует через некоторое время. [ необходима цитата ]
Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды были предложены в качестве возможного лечения путем подавления экспрессии онкогенного белка слияния, связанного с развитием саркомы Юинга в результате транслокации гена EWS-ETS. [36] [37] Кроме того, сообщалось, что синтетическое производное ретиноида фенретинид (4-гидрокси(фенил)ретинамид) вызывает высокие уровни гибели клеток в клеточных линиях саркомы Юинга in vitro и задерживает рост ксенотрансплантатов в моделях мышей in vivo . [38] [39]
При большинстве видов рака у детей, включая саркому, протонное облучение (также известное как протонная терапия ) доставляет опухоль с одинаково эффективной дозой и меньшим повреждением окружающих нормальных тканей по сравнению с фотонным облучением. [40]
Стадирование пытается отличить людей с локализованным заболеванием от людей с метастатическим. [41] Наиболее распространенными областями метастазов являются легкие, кости и костный мозг, а менее распространенными областями метастазов являются лимфатические узлы, печень и мозг. [11] Наличие метастатического заболевания является наиболее важным прогностическим фактором при саркоме Юинга, при этом 5-летняя выживаемость составляет всего 30%, если метастазы присутствуют на момент постановки диагноза, по сравнению с 70% 5-летней выживаемостью при отсутствии метастазов. [11] Другим важным прогностическим фактором является расположение первичной опухоли; проксимальные опухоли (расположенные в области таза и крестца) являются худшими прогностическими показателями по сравнению с более дистальными опухолями. [11] Другие факторы, связанные с плохим прогнозом, включают большую первичную опухоль, пожилой возраст на момент постановки диагноза (старше 18 лет) и повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). [11]
Пятилетняя выживаемость при локализованном заболевании после терапии составляет более 70%. [42] До использования многокомпонентной химиотерапии долгосрочная выживаемость составляла менее 10%. Развитие многопрофильной терапии с химиотерапией, облучением и хирургией увеличило текущие показатели долгосрочной выживаемости в большинстве клинических центров до более чем 50%. [43] Однако некоторые источники утверждают, что она составляет 25–30%. [44]
Ретроспективное исследование показало, что два хемокиновых рецептора, CXCR4 и CXCR7, могут использоваться в качестве молекулярных прогностических факторов. Люди, которые экспрессируют низкие уровни обоих хемокиновых рецепторов, имеют самые высокие шансы на долгосрочное выживание с >90% выживаемостью через пять лет после постановки диагноза по сравнению с <30% выживаемостью через пять лет для пациентов с очень высокими уровнями экспрессии обоих рецепторов. [45] Недавнее исследование также предположило роль SOX2 как независимого прогностического биомаркера, который может использоваться для выявления пациентов с высоким риском рецидива опухоли. [46]
Саркомы Юинга составляют 16% первичных сарком костей. [14] В Соединенных Штатах они наиболее распространены во втором десятилетии жизни, [14] с частотой 0,3 случая на миллион у детей в возрасте до 3 лет и до 4,6 случая на миллион у подростков в возрасте 15–19 лет. Почти 80% пациентов моложе 20 лет. [47] Это редкость для пациентов моложе 5 лет и старше 30 лет. [47]
На международном уровне среднегодовой показатель заболеваемости составляет менее 2 случаев на миллион детей. [48] В Соединенном Королевстве в среднем диагностируется шесть детей в год; в основном мальчики на ранних стадиях полового созревания. Поскольку случаи заболевания в основном возникают у детей старшего возраста и подростков, одной из причин является половое созревание , например, его быстрые скачки роста, делающие костную ткань более восприимчивой к раку в годы развития. [49]
Группа из трех неродственных подростков в Уэйк Форест, Северная Каролина, была диагностирована с саркомой Юинга. Всем троим детям поставили диагноз в 2011 году, и все они вместе посещали один и тот же временный класс, пока школа ремонтировалась. Четвертый подросток, живущий поблизости, был диагностирован в 2009 году. Вероятность этой группы считается значительной. [50] Саркома Юинга встречается примерно в 10-20 раз чаще у людей европейского происхождения по сравнению с людьми африканского происхождения. [51] [11]
Саркома Юинга является вторым по распространенности видом рака костей у детей и подростков, с плохим прогнозом и исходом примерно в 70% случаев первичной диагностики и в 10–15% случаев рецидивов. [52]