Саркома Юинга — это тип детского рака [5] , который формируется в костях или мягких тканях. [1] Симптомы могут включать отек и боль в месте опухоли, лихорадку и перелом кости . [2] Наиболее распространенными областями, где он начинается, являются ноги, таз и грудная клетка. [4] Примерно в 25% случаев на момент постановки диагноза рак уже распространился на другие части тела . [4] Осложнения могут включать плевральный выпот или параплегию . [3]
Это разновидность мелкоклеточной саркомы. [1] Причина саркомы Юинга неизвестна, большинство случаев возникают случайно. [3] Хотя это и не является строго связанным с известными наследственными раковыми синдромами , накопленные данные свидетельствуют о сильном наследственном факторе риска, [6] идентифицируя генетический компонент, имеющий множественные хромосомные локусы , связанные с предрасположенностью к саркоме Юинга. [5] Иногда саркома Юинга связана с мутацией зародышевой линии . [1] В основе механизма часто лежит генетическое изменение, известное как реципрокная транслокация . [4] Диагноз ставится на основании биопсии опухоли. [2]
Лечение часто включает химиотерапию , лучевую терапию , хирургическое вмешательство и трансплантацию стволовых клеток . [7] [2] Изучаются таргетная терапия и иммунотерапия . [2] Пятилетняя выживаемость составляет около 70%. [4] Однако на эту оценку влияет ряд факторов. [4]
В 1920 году Джеймс Юинг обнаружил, что эти опухоли представляют собой отдельный тип рака. [8] [9] Это затрагивает примерно одного из миллиона человек в год в Соединенных Штатах. [4] Саркома Юинга чаще всего встречается у подростков и молодых людей и составляет 2% случаев рака у детей . [2] [3] Кавказцы болеют чаще, чем афроамериканцы или азиаты, а мужчины болеют чаще, чем женщины. [10] [4]
Саркома Юинга чаще встречается у мужчин (1,6 мужчин:1 женщина) и обычно проявляется в детстве или раннем взрослом возрасте, с пиком в возрасте от 10 до 20 лет. Это может произойти в любом месте тела, но чаще всего в тазу и проксимальных частях длинных трубчатых костей, особенно вокруг пластинок роста. Чаще всего встречаются диафизы бедренной кости, за ними следуют большеберцовая кость и плечевая кость . У 30% пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются явные метастазы , а у 10–15% людей на момент постановки диагноза наблюдаются патологические переломы . [11] Обычно люди испытывают сильную боль в костях. Редко он может развиваться во влагалище. [12] [13]
Признаки и симптомы включают перемежающуюся лихорадку , анемию , лейкоцитоз , повышенную скорость оседания и другие симптомы воспалительного системного заболевания. [14]
По данным Фонда исследования рака костей (BCRT), наиболее распространенными симптомами являются локализованная боль, отек и спорадическая боль в костях различной интенсивности. Отек, скорее всего, будет виден, если саркома расположена на кости вблизи поверхности тела, но когда он возникает в других местах глубже тела, например, в тазу, он может быть не виден. [15]
Генетический обмен между хромосомами может привести к тому, что клетки станут раковыми. Большинство случаев саркомы Юинга (около 85%) являются результатом определяющего генетического события; реципрокная транслокация между хромосомами 11 и 22, t(11,22), которая объединяет ген области 1 точки останова саркомы Юинга ( EWSR1 ) хромосомы 22 (который кодирует белок EWS ) с геном интеграции 1 вируса лейкемии Френда ( FLI1 ) ( который кодирует транскрипционный фактор Friend Leukemia Integration 1 (FLI1), член семейства транскрипционных факторов ETS ) хромосомы 11 . [14] [11] В результате хромосомной транслокации домен транс-активации EWS (который обычно молчат у дикого типа) становится очень активным, что приводит к трансляции нового слитого белка EWS-FLI1 . [11] Белки EWS участвуют в мейозе , созревании B-лимфоцитов, обновлении гемопоэтических стволовых клеток, восстановлении ДНК и старении клеток. [11] Факторы транскрипции ETS участвуют в дифференцировке клеток и контроле клеточного цикла. [11] Слитый белок EWS-FLI1 обладает свойствами фазового перехода, позволяющими ему переходить в жидкоподобную фазу, разделенную отсеками, состоящими из безмембранных органелл. Это свойство фазового перехода позволяет слитому белку получать доступ и активировать микросателлитные области генома, которые в противном случае были бы недоступны. Этот слитый белок может превращать обычно молчащие области хроматина в полностью активные энхансеры, что приводит к онкогенезу клеток. [11]
Слитый белок EWS-FLI1 также вызывает вариабельную экспрессию генома посредством эпигенетических механизмов. Гибридный белок делает это путем рекрутирования ферментов, которые влияют на метилирование ДНК , ацетилирование гистонов и прямое ингибирование некодирующей микроРНК . [11] EWS-FLI1 способствует ацетилированию гистонов, что приводит к раскручиванию ДНК (которая обычно плотно намотана вокруг гистонов); эта релаксация хроматина приводит к тому, что ДНК становится более доступной для факторов транскрипции и, таким образом, усиливается экспрессия связанных генов. [11] Метилирование ДНК приводит к молчанию генов, поскольку предотвращает связывание факторов транскрипции. EWS-FLI1 снижает метилирование ДНК (которое происходит в основном в областях, соответствующих усилителям транскрипции), что приводит к усилению экспрессии генов. [11] Слитый белок EWS-FLI1 ингибирует определенные микроРНК клеток (например, микроРНК-145). МиРНК-145 обычно активирует РНК-индуцированные комплексы молчания (RISC), чтобы ингибировать или разрушать мРНК , которая участвует в плюрипотентности клеток. [11] Таким образом, ингибирование ESW-FLI1 микроРНК miRNA-145 приводит к повышению плюрипотентности, снижению дифференцировки клеток и усилению онкогенеза. [11]
Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) в 2012 году выявило три локуса восприимчивости, расположенных на хромосомах 1, 10 и 15 . регулируется онкогеном слияния EWSR1-FLI1 через GGAA-микросателлит. [17] [18] Исследование GWAS 2018 года (Machiela, et al, 2018) [5] подтвердило локусы восприимчивости на хромосомах 1, 10 и 15 и добавило 3 дополнительных локуса на хромосомах 6 и 20; всего 1p36.22, 6p25.1, 10q21.3, 15q15.1, 20p11.22 и 20p11.23. Последний локус находится рядом с NKX2-2, геном с высокой сверхэкспрессией при саркоме Юинга. [5]
EWS/FLI действует как главный регулятор. [19] Другие транслокации находятся в точках t(21;22) [20] и t(7;22). [21] Клетки саркомы Юинга положительны на CD99 и MIC2 , [14] и отрицательны на CD45 . [22]
Окончательный диагноз основывается на гистоморфологических данных, иммуногистохимии и молекулярной патологии .
Саркома Юинга представляет собой мелкоклеточную опухоль синего цвета , которая обычно имеет светлую цитоплазму при окрашивании H&E из-за гликогена . Присутствие гликогена можно продемонстрировать с помощью положительного окрашивания PAS и отрицательного окрашивания PAS-диастазы . Характерным иммуноокрасителем является CD99 , который диффузно маркирует клеточную мембрану . Однако, поскольку CD99 неспецифичен для саркомы Юинга, для подтверждения гистологического диагноза можно использовать несколько вспомогательных иммуногистохимических маркеров. [23] Морфологические и иммуногистохимические данные подтверждаются ассоциированной хромосомной транслокацией , которых встречается несколько. Наиболее распространенной транслокацией, присутствующей примерно в 90% случаев саркомы Юинга, является t(11;22)(q24;q12), [24] [25] , которая генерирует аберрантный фактор транскрипции посредством слияния гена EWSR1 с геном FLI1 . . [26]
Патологический дифференциальный диагноз представляет собой группу мелко-сине-круглоклеточных опухолей, которая включает, среди прочего, лимфому , альвеолярную рабдомиосаркому и десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль . [ нужна цитата ]
На обычных рентгенограммах типичные признаки саркомы Юинга представляют собой множественные сливающиеся литические поражения костей, которые имеют вид «изъеденной молью» из-за проникающего разрушения кости. [11] Также будет наблюдаться смещение надкостницы, поскольку новый субпериостальный слой кости начинает расти поверх опухоли. Эта приподнятая или смещенная надкостница соответствует классической рентгенологической картине треугольника Кодмана . [11] Пролиферативная реакция кости также может создавать тонкие пластинки, составляющие периостальные слои и придающие рентгенологический вид луковой кожуры. [11] Обычные пленки добавляют ценную информацию при первоначальной оценке или просмотре. Широкая переходная зона (например, пермеативная) является наиболее полезной характеристикой простой пленки для дифференциации доброкачественных и агрессивных или злокачественных литических поражений.
Магнитно-резонансную томографию (МРТ) следует регулярно использовать при обследовании злокачественных опухолей. Он покажет полную протяженность костных и мягких тканей и соотнесет опухоль с другими близлежащими анатомическими структурами (например, сосудами). Контрастирование гадолинием не является необходимым, поскольку оно не дает дополнительной информации по сравнению с исследованиями без контрастирования, хотя некоторые современные исследователи утверждают, что динамическая МРТ с контрастным усилением может помочь определить степень некроза внутри опухоли и, таким образом, помочь в определении реакции на лечение до операции. [27]
Компьютерную аксиальную томографию (КТ) также можно использовать для определения внекостной распространенности опухоли, особенно в черепе, позвоночнике, ребрах и тазу. И КТ, и МРТ можно использовать для отслеживания реакции на лучевую и/или химиотерапию . Сцинтиграфию костей также можно использовать для отслеживания реакции опухоли на терапию. [28]
В группе злокачественных мелкоклеточных опухолей, в которую входят саркома Юинга, костная лимфома и мелкоклеточная остеосаркома, кора головного мозга может выглядеть почти нормальной рентгенологически, тогда как пермеативный рост происходит во всех гаверсовых каналах. Эти опухоли могут сопровождаться большим образованием мягких тканей, при этом разрушение кости почти не наблюдается. Рентгенограммы часто не показывают признаков кортикальной деструкции.
Рентгенологически саркома Юинга проявляется в виде «изъеденных молью» деструктивных рентгенопрозрачностей мозгового вещества и эрозий коры с расширением. [29]
Другие состояния со схожими клиническими проявлениями включают остеомиелит , остеосаркому (особенно телеангиэктатическую остеосаркому) и эозинофильную гранулему . Подобный внешний вид могут иметь и новообразования мягких тканей, такие как плеоморфная недифференцированная саркома (злокачественная фиброзная гистиоцитома), которые эрозируют в прилегающую кость. Накопленные данные свидетельствуют о том, что EWSR1-NFATc2-положительные саркомы, которые ранее считались возможно принадлежащими к семейству опухолей Юинга, отличаются от саркомы Юинга по своей генетике, транскриптомам, а также эпигенетическим и эпидемиологическим профилям, что указывает на то, что они могут представлять собой отдельную опухолевую единицу. [30] [31] [32] [33]
Почти все люди получают полихимиотерапию ( чаще всего винкристин , доксорубицин , циклофосфамид , ифосфамид и этопозид ), [34] , а также местный контроль заболевания с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии. [35] Необходим агрессивный подход, поскольку почти все люди с явно локализованным заболеванием на момент постановки диагноза на самом деле имеют бессимптомное метастатическое заболевание. [ нужна цитата ]
Хирургическая резекция может включать сохранение конечности или ампутацию . Полное иссечение во время биопсии может быть выполнено, если злокачественное новообразование подтверждено во время исследования. [ нужна ссылка ] Продолжительность лечения варьируется в зависимости от локализации и стадии заболевания на момент постановки диагноза. Радикальная химиотерапия может состоять всего из шести курсов трехнедельных циклов, но большинство людей проходят химиотерапию в течение 6–12 месяцев и лучевую терапию в течение 5–8 недель. [ нужна цитация ] Лучевая терапия использовалась при локализованном заболевании. Опухоль обладает уникальным свойством высокой чувствительности к радиации, что иногда называют фразой «тает, как снег», но основным недостатком является то, что через некоторое время она резко рецидивирует. [ нужна цитата ]
Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды были предложены в качестве возможного лечения путем подавления экспрессии онкогенного слитого белка, связанного с развитием саркомы Юинга в результате транслокации гена EWS-ETS. [36] [37] Кроме того, сообщалось, что синтетическое производное ретиноида фенретинид (4-гидрокси(фенил)ретинамид) индуцирует высокий уровень гибели клеток в клеточных линиях саркомы Юинга in vitro и задерживает рост ксенотрансплантатов у мышей in vivo . модели. [38] [39]
При большинстве видов рака у детей, включая саркому, протонное лучевое излучение (также известное как протонная терапия ) доставляет одинаково эффективную дозу на опухоль с меньшим повреждением окружающих нормальных тканей по сравнению с фотонным излучением. [40]
Стадирование пытается отличить людей с локализованным заболеванием от людей с метастатическим заболеванием. [41] Наиболее распространенными областями метастазирования являются легкие, кости и костный мозг, менее распространенными областями метастазирования являются лимфатические узлы, печень и мозг. [11] Наличие метастазов является наиболее важным прогностическим фактором при саркоме Юинга: 5-летняя выживаемость составляет всего 30%, когда метастазы присутствуют на момент постановки диагноза, по сравнению с 70% 5-летней выживаемостью при отсутствии метастазов. . [11] Другим важным прогностическим фактором является расположение первичной опухоли; проксимальные опухоли (расположенные в области таза и крестца) имеют худшие прогностические показатели по сравнению с более дистальными опухолями. [11] Другие факторы, связанные с плохим прогнозом, включают крупное первичное новообразование, пожилой возраст на момент постановки диагноза (старше 18 лет) и повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). [11]
Пятилетняя выживаемость при локализованном заболевании после терапии превышает 70%. [42] До использования комбинированной химиотерапии долгосрочная выживаемость составляла менее 10%. Развитие мультидисциплинарной терапии с применением химиотерапии, облучения и хирургического вмешательства увеличило текущие показатели долгосрочной выживаемости в большинстве клинических центров более чем на 50%. [43] Однако в некоторых источниках указывается, что она составляет 25–30%. [44]
Ретроспективные исследования показали, что два хемокиновых рецептора, CXCR4 и CXCR7, могут использоваться в качестве молекулярных факторов прогноза. Люди с низким уровнем экспрессии обоих хемокиновых рецепторов имеют самые высокие шансы на долгосрочную выживаемость: выживаемость> 90% через пять лет после постановки диагноза по сравнению с выживаемостью <30% через пять лет для пациентов с очень высокими уровнями экспрессии обоих рецепторов. [45] Недавнее исследование также показало роль SOX2 в качестве независимого прогностического биомаркера, который можно использовать для выявления пациентов с высоким риском рецидива опухоли. [46]
Саркомы Юинга составляют 16% первичных сарком костей. [14] В Соединенных Штатах они наиболее распространены во втором десятилетии жизни, [14] с частотой 0,3 случая на миллион у детей в возрасте до 3 лет и до 4,6 случаев на миллион у подростков в возрасте 15 лет. -19 лет. Около 80% пациентов моложе 20 лет. [47] Это редко встречается у пациентов моложе 5 лет и старше 30 лет. [47]
В международном масштабе годовой уровень заболеваемости составляет в среднем менее 2 случаев на миллион детей. [48] В Соединенном Королевстве диагноз диагностируется в среднем у шести детей в год; преимущественно мужчины на ранних стадиях полового созревания. Поскольку случаи возникают в первую очередь у детей старшего возраста и подростков, одной из причинных теорий является половое созревание , например, его быстрые скачки роста делают костную ткань более восприимчивой к раку в годы развития. [49]
У группы из трех неродственных подростков в Уэйк Форест, Северная Каролина, была диагностирована саркома Юинга. Всем троим детям был поставлен диагноз в 2011 году, и все они вместе посещали один и тот же временный класс, пока в школе проводился ремонт. Четвертому подростку, живущему поблизости, диагноз был поставлен в 2009 году. Вероятность попадания в эту группу считается значительной. [50] Саркома Юинга встречается примерно в 10–20 раз чаще у людей европейского происхождения по сравнению с людьми африканского происхождения. [51] [11]
Саркома Юинга является вторым наиболее распространенным раком костей у детей и подростков с плохим прогнозом и исходом примерно в 70% первоначальных диагнозов и в 10–15% рецидивов. [52]