stringtranslate.com

Фармакофор

Пример фармакофорной модели.

В медицинской химии и молекулярной биологии фармакофор — абстрактное описание молекулярных свойств , необходимых для молекулярного узнавания лиганда биологической макромолекулой . ИЮПАК определяет фармакофор как «совокупность стерических и электронных свойств, которые необходимы для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и запуска (или блокирования) ее биологического ответа». [1] Фармакофорная модель объясняет, как структурно различные лиганды могут связываться с общим рецепторным участком. Кроме того, фармакофорные модели можно использовать для идентификации посредством дизайна de novo или виртуального скрининга новых лигандов, которые будут связываться с тем же рецептором.

Функции

Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействие с сайтами связывания внутри рецептора.
Пример фармакофорной модели сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК А. [2] Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепама , а зеленые — атомы углерода небензодиазепина CGS-9896 . Красные и синие палочки — это атомы кислорода и азота, которые присутствуют в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2/A3, представляют собой сайты донорства и акцептирования водородных связей соответственно в рецепторе, а L1, L2 и L3 обозначают липофильные сайты связывания.

Типичные особенности фармакофора включают гидрофобные центроиды, ароматические кольца, акцепторы или доноры водородных связей , катионы и анионы . Эти фармакофорные точки могут располагаться на самом лиганде или могут представлять собой проецируемые точки, предположительно расположенные в рецепторе.

Для идентификации новых лигандов функции должны сопоставлять различные химические группы со схожими свойствами. Взаимодействия лиганд-рецептор обычно являются «полярно-положительными», «полярно-отрицательными» или «гидрофобными». Четко определенная модель фармакофора включает как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.

Разработка модели

Процесс разработки модели фармакофора обычно включает следующие этапы:

  1. Выберите обучающий набор лигандов . Выберите структурно разнообразный набор молекул, которые будут использоваться для разработки модели фармакофора. Поскольку модель фармакофора должна быть способна различать молекулы с биологической активностью и без нее, набор молекул должен включать как активные, так и неактивные соединения.
  2. Конформационный анализ . Создайте набор низкоэнергетических конформаций, которые, вероятно, будут содержать биоактивную конформацию для каждой из выбранных молекул.
  3. Молекулярное наложение . Наложение («подгонка») всех комбинаций низкоэнергетических конформаций молекул. Могут быть установлены сходные ( биоизостерические ) функциональные группы, общие для всех молекул в наборе ( например , фенильные кольца или группы карбоновой кислоты). Набор конформаций (одна конформация от каждой активной молекулы), который обеспечивает наилучшее соответствие, считается активной конформацией.
  4. Абстракция . Преобразуйте наложенные друг на друга молекулы в абстрактное представление. Например, наложенные друг на друга фенильные кольца можно более концептуально назвать фармакофорным элементом «ароматического кольца». Аналогично, гидроксигруппы могут быть обозначены как фармакофорный элемент « донор/акцептор водородной связи ».
  5. Валидация . Фармакофорная модель — это гипотеза , объясняющая наблюдаемую биологическую активность набора молекул, которые связываются с общей биологической мишенью . Модель действительна только в том случае, если она способна объяснить различия в биологической активности ряда молекул.

По мере того, как биологическая активность новых молекул становится доступной, модель фармакофора может быть обновлена ​​для ее дальнейшего уточнения.

Приложения

В современной вычислительной химии фармакофоры используются для определения существенных свойств одной или нескольких молекул с одинаковой биологической активностью . Затем в базе данных различных химических соединений можно найти больше молекул, которые имеют одинаковые характеристики и расположены в одной и той же относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки моделей 3D-QSAR . Такие инструменты и связанная с ними концепция «привилегированных структур», которые «определяются как молекулярные каркасы, способные обеспечивать полезные лиганды для более чем одного типа рецепторов или ферментов-мишеней путем разумных структурных модификаций» [3] помогают в открытии лекарств . [4]

История

Исторически фармакофоры были созданы Лемонтом Киром , который впервые упоминает эту концепцию в 1967 году [5] и использует этот термин в публикации 1971 года. [6]

Разработку концепции часто ошибочно приписывают Паулю Эрлиху . Однако ни в предполагаемом источнике [7] , ни в других его работах термин «фармакофор» не упоминается и не используется. [8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Вермут К.Г., Ганеллин С.Р., Линдберг П., Митчер Л.А. (1998). «Словарь терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации ИЮПАК, 1998 г.)». Чистая и прикладная химия . 70 (5): 1129–1143. дои : 10.1351/pac199870051129 .
  2. ^ Мэдсен Ю, Браунер-Осборн Х, Гринвуд-младший, Йохансен ТН, Крогсгаард-Ларсен П, Лильефорс Т, Нильсен М, Фрёлунд Б (2005). «Лиганды рецепторов ГАМК и глутамата и их терапевтический потенциал при заболеваниях ЦНС». В Гад СК (ред.). Справочник по поиску лекарств . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience/J. Уайли. стр. 797–907. ISBN 0-471-21384-5.
  3. ^ Дуарте, компакт-диск; и другие. (2007), «Привилегированные структуры: полезная концепция для рационального проектирования новых кандидатов на ведущие лекарства», Mini Rev Med Chem , 7 (11): 1108–1119, doi : 10.2174/138955707782331722, PMID  18045214.
  4. ^ Джангампалли Ади, Прадипкиран (февраль 2019 г.). «Фармакофорные модели терапевтических препаратов против фосфорилированного тау при болезни Альцгеймера». Открытие наркотиков сегодня . 24 (2): 616–623. doi :10.1016/j.drudis.2018.11.005. ПМК 6397090 . ПМИД  30453058. 
  5. ^ Кир Л.Б. (сентябрь 1967 г.). «Молекулярный орбитальный расчет предпочтительных конформаций ацетилхолина, мускарина и мускарона». Мол. Фармакол . 3 (5): 487–94. ПМИД  6052710.
  6. ^ Кир Л.Б. (1971). Теория молекулярных орбиталей в исследованиях лекарств . Бостон: Академическая пресса. стр. 164–169. ISBN 0-12-406550-3.
  7. ^ Эрлих П. (1909). «Über den jetzigen Stand der Chemotherapie». Бер. Дтч. хим. Гес . 42 : 17–47. дои : 10.1002/cber.19090420105.
  8. ^ Дж. Х. ван Дри (2007). «Монти Кир и происхождение концепции фармакофора» (PDF) . Интернет-электронный журнал молекулярного дизайна . 6 : 271–279.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Следующие пакеты компьютерного программного обеспечения позволяют пользователю моделировать фармакофор, используя различные методы вычислительной химии: