stringtranslate.com

Семейство переносчиков органоанионов

Члены семейства органических анионных транспортеров (OAT) ( полипептиды, транспортирующие органические анионы , OATP) являются мембранными транспортными белками или «транспортерами», которые опосредуют транспорт в основном органических анионов через клеточную мембрану . Таким образом, OATP присутствуют в липидном бислое клеточной мембраны, выступая в качестве привратников клетки. OATP принадлежат к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC) и главному суперсемейству посредников . [1]

Обобщенные транспортные реакции, катализируемые представителями семейства ОАТ:

Анион (вход) → Анион (выход)

Анион 1 (вход) + Анион 2 (выход) → Анион 1 (выход) + Анион 2 (вход)

Функция

Белки семейства OAT катализируют Na + -независимый облегченный транспорт довольно больших амфипатических органических анионов (и реже нейтральных или катионных препаратов), таких как бромсульфобромфталеин, простагландины , конъюгированные и неконъюгированные желчные кислоты (таурохолат и холат), стероидные конъюгаты, тиреоидные гормоны , анионные олигопептиды, препараты, токсины и другие ксенобиотики . [2] Было показано, что один из членов семейства, OATP2B1, использует цитоплазматический глутамат в качестве обменивающегося аниона. [3] Среди хорошо охарактеризованных субстратов есть многочисленные препараты, включая статины , ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антибиотики, антигистаминные препараты, антигипертензивные средства и противораковые препараты. [4] Другие субстраты включают люциферин, тиреоидные гормоны и хинолоны. [2] [5] [6]

Полипептиды, транспортирующие органические анионы, переносят желчные кислоты , а также билирубин и многочисленные гормоны, такие как тиреоидные и стероидные гормоны, через базолатеральную мембрану (обращенную к синусоидам) в гепатоцитах для выведения в желчь. [7] Помимо экспрессии в печени, OATP экспрессируются во многих других тканях на базолатеральных и апикальных мембранах, транспортируя анионы, а также нейтральные и даже катионные соединения. Они также транспортируют чрезвычайно разнообразный спектр лекарственных соединений, начиная от противораковых, антибиотиков, липидснижающих и заканчивая антидиабетическими препаратами, а также токсинами и ядами.

Известно, что различные противораковые препараты, такие как пазопаниб, вандетаниб, нилотиниб, канертиниб и эрлотиниб, транспортируются через OATP (OATP-1B1 и OATP-1B3). [8] Некоторые из них также были зарегистрированы как ингибиторы определенных OATP: пазопаниб и нилотиниб против OATP-1B1 и вандетаниб против OATP-1B3. [9]

Они также транспортируют краситель бромсульфофталеин, используя его в качестве вещества для тестирования печени. [7]

Гомология

Различные паралоги млекопитающих имеют различные, но перекрывающиеся субстратные специфичности и распределение тканей, как суммировано Хагенбухом и Мейером. [4] Эти авторы также предоставляют филогенетическое дерево млекопитающих членов семейства, показывая, что они делятся на пять узнаваемых подсемейств, четыре из которых демонстрируют глубоко разветвленные подподсемейства. Однако все последовательности внутри подсемейства идентичны >60%, в то время как последовательности между подсемействами идентичны >40%. [4] Как также показали Хагенбух и Мейер, все, кроме одного (OatP4a1) гомологов млекопитающих, группируются вместе, отдельно от всех других гомологов животных (насекомых и червей). [4]

Гомологи семейства OAT были обнаружены у других животных, но не за пределами животного мира . Эти транспортеры были охарактеризованы у млекопитающих , но гомологи присутствуют у Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae и Caenorhabditis elegans . Белки семейства OAT млекопитающих демонстрируют высокую степень тканевой специфичности.

Белки человека

В таблице ниже показаны 11 известных OATP человека. Примечание: OATP человека обозначены заглавными буквами, OATP животных обозначены буквами низшего класса. «SLCO» обозначает название их гена; «растворенный переносчик органического аниона». Предыдущая номенклатура с использованием букв и цифр (например, OATP-A, OATP-8) больше не используется. Наиболее хорошо охарактеризованными OATP человека являются OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. Очень мало известно о функции и характеристиках OATP5A1 и OATP6A1.

Фармакология

OATP играют роль в транспорте некоторых классов лекарственных средств через клеточную мембрану, особенно в печени и почках. В печени OATP экспрессируются на базолатеральной мембране гепатоцитов, транспортируя соединения в гепатоцит для биотрансформации . Ряд лекарственных взаимодействий был связан с OATP, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Чаще всего это происходит, когда один препарат ингибирует транспорт другого препарата в гепатоцит, так что он дольше удерживается в организме (т. е. увеличивается период полувыведения из плазмы). OATP, наиболее связанные с этими взаимодействиями, — это OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1, которые все присутствуют на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов. Известно, что OATP1B1 и OATP1B3 играют важную роль в распределении лекарственных средств в печени. Эти OATP способствуют первому этапу накопления в печени и могут влиять на распределение препарата через печень. [8] Наиболее клинически значимые взаимодействия были связаны с препаратами, снижающими уровень липидов, статинами , что привело к удалению церивастатина с рынка в 2002 году. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) также связаны с OATP; в частности, OATP1B1 .

Многие модуляторы функции OATP были идентифицированы на основе исследований in vitro в клеточных линиях, трансфицированных OATP. [10] [11] Наблюдалась как активация, так и ингибирование OATP, и была разработана модель in silico для структурной идентификации модуляции OATP. [12]

Поскольку ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) метаболизируются в печени, взаимодействие ИТК с OATP1B1 и OATP1B3 можно рассматривать как важные молекулярные мишени для взаимодействия лекарственных средств, опосредованного транспортером. [8]

Наряду с переносчиками органических катионов и переносчиками АТФ-связывающих кассет , OATP играют важную роль в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении ( ADME ) многих лекарственных средств.

Эволюция

OATP присутствуют у многих животных, включая плодовых мушек, данио-рерио, собак, коров, крыс, мышей, обезьян и лошадей. OATP отсутствуют у бактерий, что указывает на их эволюцию из животного мира. Однако гомологи плохо коррелируют с человеческими OATP, и поэтому вполне вероятно, что изоформы возникли в результате дупликации генов. Однако OATP были обнаружены у насекомых, [13] что позволяет предположить, что их эволюция произошла на ранней стадии формирования животного мира.

Ссылки

  1. ^ Hagenbuch B, Meier PJ (февраль 2004 г.). «Органические анионные транспортирующие полипептиды семейства OATP/SLC21: филогенетическая классификация как суперсемейства OATP/SLCO, новая номенклатура и молекулярные/функциональные свойства» (PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653–65. doi :10.1007/s00424-003-1168-y. PMID  14579113. S2CID  21837213.
  2. ^ ab Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (декабрь 2015 г.). «Остатки аминокислот в предполагаемом трансмембранном домене 11 полипептида 1B1, переносящего органические анионы человека. Связывание, стабильность и транспортировка диктуемого транспортера субстрата». Молекулярная фармацевтика . 12 (12): 4270–6. doi :10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466. PMID  26562723.
  3. ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (октябрь 2015 г.). «Циклирование глутамата может управлять транспортом органических анионов на базальной мембране синцитиотрофобласта плаценты человека». Журнал физиологии . 593 (20): 4549–59. doi :10.1113/JP270743. PMC 4606536. PMID  26277985 . 
  4. ^ abcd Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). "Суперсемейство транспортеров SLCO (бывший SLC21)". Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 396–412. doi :10.1016/j.mam.2012.10.009. PMC 3602805. PMID 23506880  . 
  5. ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (октябрь 2003 г.). «Функциональная характеристика специфичного для мозга крысы органического аниона-транспортера (Oatp14) на гематоэнцефалическом барьере: высокоаффинный транспортер для тироксина». Журнал биологической химии . 278 (44): 43489–95. doi : 10.1074/jbc.M306933200 . PMID  12923172.
  6. ^ Патрик PS, Лайонс SK, Родригес TB, Бриндл KM (октябрь 2014 г.). «Oatp1 усиливает биолюминесценцию, действуя как переносчик плазматической мембраны для D-люциферина». Molecular Imaging and Biology . 16 (5): 626–34. doi : 10.1007/s11307-014-0741-4. PMC 4161938. PMID  24798747. 
  7. ^ ab Страницы 980-990 в: Walter F. Boron (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Elsevier/Saunders. стр. 1300. ISBN 1-4160-2328-3.
  8. ^ abc Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и/или OATP-1B3 в печеночном распределении ингибиторов тирозинкиназы». Drug Metabolism and Drug Interactions . 29 (3): 179–90. doi :10.1515/dmdi-2013-0062. PMC 4407685. PMID  24643910 . 
  9. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (май 2014). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Drug Metabolism and Drug Interactions . 29 (4): 249–59. doi :10.1515/dmdi-2014-0014. PMC 4407688. PMID  24807167. 
  10. ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (март 2010 г.). «Взаимодействие ингибиторов протеазы ВИЧ с OATP1B1, 1B3 и 2B1» (PDF) . Xenobiotica; судьба чужеродных соединений в биологических системах . 40 (3): 163–76. doi :10.3109/00498250903509375. PMID  20102298. S2CID  207426839.
  11. ^ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (ноябрь 2011 г.). «Флуоресцеин натрия является зондовым субстратом для транспорта лекарств в печени, опосредованного OATP1B1 и OATP1B3». Журнал фармацевтических наук . 100 (11): 5018–30. doi :10.1002/jps.22694. PMID  21837650.
  12. ^ Де Брюйн Т., ван Вестен Г.Дж., Айзерман А.П., Стигер Б., де Витте П., Августейнс П.Ф., Аннаерт П.П. (июнь 2013 г.). «Структурная идентификация ингибиторов OATP1B1/3». Молекулярная фармакология . 83 (6): 1257–67. дои : 10.1124/моль.112.084152. PMID  23571415. S2CID  10627787.
  13. ^ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (сентябрь 2004 г.). «Разрешение парадокса насекомых уабаин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (37): 13689–93. Bibcode : 2004PNAS..10113689T. doi : 10.1073/pnas.0403087101 . PMC 518814. PMID  15347816 . 


На момент редактирования эта статья использует контент из "2.A.60 The Organo Anion Transporter (OAT) Family" , который лицензирован таким образом, что позволяет повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не в соответствии с GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.