Семейство белков FET

Семейство РНК-связывающих белков

Семейство белков FET (также известное как семейство белков TET) ^[1] состоит из трех белков с похожей структурой и функциями. ^[2] Они и гены в семействе генов FET , которые их кодируют (т. е. образуют пре-мессенджерные РНК , которые преобразуются в матричные РНК, ответственные за их производство), являются: ^{[2] [3]} 1) белок EWSR1, кодируемый геном EWSR1 (также называемый РНК-связывающим белком саркомы Юинга, РНК-связывающим белком EWS 1 или геном bK984G1.4 ), расположенным в полосе 12.2 длинного (т. е. «q») плеча хромосомы 22 ; ^[4] 2) белок FUS (т.е. слитый в саркоме) , кодируемый геном FUS (также называемый геном связывающего РНК белка FUS, TLS, asTLS, ALS6, ETM4, FUS1, POMP75, altFUS или HNRNPP2 ), расположенным в полосе 16 на коротком плече хромосомы 16 ; ^[5] и 3) белок TAF15, кодируемый геном TAF15 (также называемый геном фактора 15, связанного с белком связывания TATA-box, Npl3, RBP56, TAF2N или TAFII68 ), расположенным в полосе 12 на длинном плече хромосомы 7 ^[6] FET в названии этого семейства белков происходит от первых букв FUS, EWSR1 и TAF15. ^[7]

Белки FET в изобилии экспрессируются практически во всех исследованных тканях. Они являются РНК-связывающими белками . ^[7] Связываясь со своими РНК- мишенями, они способствуют регуляции: a) транскрипции генов в пре-мессенджерную РНК , сплайсинга пре-мессенджерной РНК в зрелую матричную РНК и транспорта этих РНК между различными областями их родительских клеток; b) обработки микроРНК , которые участвуют в подавлении РНК и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов ; и 3) обнаружения и восстановления поврежденной ДНК . Благодаря этим многочисленным, сложным и часто не полностью понятым действиям белки семейства FET регулируют клеточную экспрессию различных генов. ^[2] Однако гены белков FET часто подвергаются различным типам мутаций . Хотя эти мутации и заболевания, с которыми они связаны, можно найти на страницах Википедии, посвященных этим заболеваниям, в этой статье основное внимание уделяется одному типу мутации — мутации гена слияния . Гены слияния образуются из двух ранее независимых генов, которые объединяются из-за хромосомной транслокации , делеции некоторого генетического материала в хромосоме или хромосомной инверсии . ^{[1] [8]} Например, ген слияния EWSR1-FL1 ^[9] создается путем хромосомной транслокации, которая объединяет часть гена EWSR1, обычно расположенного на полосе 12 длинного (или «q») плеча хромосомы 22 , с частью гена семейства факторов транскрипции FLI1 ETS, обычно расположенного на полосе 24 длинного плеча хромосомы 11. Ген слияния EWSR1 -FLI1 кодирует химерный белок EWS-FLI1 , обладающий нерегулируемой и чрезмерной активностью фактора транскрипции FLI1 , которая, по-видимому, способствует развитию саркомы Юинга . ^{[10] Гены слияния FET недавно привлекли внимание, поскольку было обнаружено, что они связаны с широким спектром} опухолей мягких тканей, происходящих из клеток мезенхимальной ткани , и могут способствовать их развитию . ^{[3] [7] [11]} Обнаружение гена слияния, содержащего ген FET, чрезвычайно полезно для диагностики типов опухолей, ^{[1] [11]} определения патогенных механизмов, посредством которых эти белки слияния способствуют развитию расстройств, ^{[3] [12]} и, таким образом, выявления потенциальных мишеней для лечения этих расстройств. ^{[2] [13]} Ниже приведены примеры ассоциаций этих генов слияния со злокачественными и доброкачественными неопластическими опухолями. ^{[1] [7]}

Злокачественные новообразования

• Саркома Юинга : почти все случаи классической формы саркомы Юинга имеют опухолевые клетки, которые экспрессируют ген слияния, который объединяет часть гена семейства FET с частью гена семейства факторов транскрипции ETS (т. е. ген FLI1 , ERG , ETV1 , ETV4 или FEV ^[14] ). ^[15] Эти гены слияния представляют собой ген слияния EWSR1–FLI1 в 80–85% случаев или ген слияния EWSR1-ERG в 5–10% случаев. Редкие случаи классической саркомы Юинга опухолевые клетки экспрессируют ген EWSR1 или FUS, слитый с геном ETV1, ETV4 или FEV . ^[1] Неопластические клетки в круглоклеточной саркоме варианта саркомы Юинга (иногда называемой NFATC2-перестроенной саркомой) экспрессируют гены слияния, состоящие из гена семейства FET, слитого с геном, который не является геном семейства транскрипции ETS. Эти гены слияния — EWSR1- NFATC2 , FUS- NFATC2 и EWSR1- PATZ1 . ^[16]
• Десмопластические мелкокруглоклеточные опухоли : неопластические клетки этих опухолей постоянно экспрессируют ген слияния EWSR1- WT1 . ^{[1] [17]}
• Миксоидная липосаркома : неопластические клетки этих опухолей экспрессируют ген слияния FUS- DDIT3 в 90% случаев или ген слияния EWSR1-DDIT3 в редких случаях заболевания. ^{[1] [18]}
• Ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома : неопластические клетки в этих опухолях экспрессируют ген слияния EWSR1 - CREB1 в большинстве случаев или ген слияния EWSR1-CREB, FUS-CREB, EWSR1- ATF1 , FUS-ATF1, WSR1- CREM или FUS-CREM в редких случаях заболевания. ^{[1] [19]}
• Внутричерепные мезенхимальные опухоли с FET-CREB-слияниями: предполагается, что эти опухоли являются вариантом ангиоматоидных фиброзных гистиоцитомных опухолей. По определению, неопластические клетки во всех этих опухолях экспрессируют гены слияния FET-CREB. Из 20 зарегистрированных случаев генами слияния в неопластических клетках этих опухолей были EWSR1-ATF1 (8 случаев), EWSR1-CREB1 (7 случаев), EWSR1-CREM (4 случая) и FUS-CREM (1 случай). ^[20]
• Первичная легочная миксоидная саркома: среди 27 зарегистрированных случаев этих чрезвычайно редких опухолей 17 экспрессировали EWSR1-CREB1 , а 1 экспрессировал неопределенную далее перестройку гена EWSR1 в своих неопластических клетках. ^[21]
• Светлоклеточная саркома : неопластические клетки этой опухоли в большинстве случаев экспрессировали ген слияния EWSR1-ATF1 или ген слияния EWSR1-CREB1 , EWSR1-CREM ^[22] или EWSR1-DDIT3 ^[1] в небольшой подгруппе случаев.
• Саркомоподобная светлоклеточная опухоль желудочно-кишечного тракта (также называемая нейроэктодермальной опухолью желудочно-кишечного тракта ): неопластические клетки в этих опухолях экспрессируют гены слияния EWSR1:ATF1 или EWSR1:CREB1 в >50% или ~25% случаев соответственно. ^{[1] [23]}
• Мезотелиома : небольшая подгруппа этих опухолей имеет неопластические клетки, которые экспрессируют ген слияния EWSR1-CREB или, в меньшем количестве случаев, ген слияния FUS-CREB . ^{[1] [22]}
• Миоэпителиома : около 50% этих опухолей имеют неопластические клетки, которые экспрессируют ген слияния, состоящий из гена EWSR1, слитого с геном PBX1 , PBX3 , ZNF444 , ^[24] POU5F1 , ATF1 или KLF17 , или в менее распространенных случаях ген FUS , слитый с одним из последних генов. ^[1]
• Склерозирующая эпителиоидная фибросаркома : неопластические клетки в этих опухолях экспрессируют ген слияния EWSR1-CREB3L1 примерно в 30%, ген слияния FUS-CREB3L2 в 12% и ген слияния EWSR1 -CREB3L2 , ^[25] EWSR1-CREB3L3 , ^[26] или EWSR1-CREM в редких случаях заболевания, ^[27] и другие, пока еще не полностью определенные перестройки в гене EWSR1 . ^[25]
• Низкодифференцированная фибромиксоидная саркома : неопластические клетки в этих опухолях в большинстве случаев экспрессируют ген слияния FUS-CREB3L2 или ген слияния FUS-CREB3L1, ^[28] EWSR1-CREB3L2 или EWSR2-CREBL1 ^[1] .
• Экстраскелетная миксоидная хондросаркома : неопластические клетки этих опухолей в большинстве случаев экспрессируют ген слияния EWSR1- NR4A3 или TAF15-NR4A3 в отдельных случаях заболевания. ^[1]
• EWSR1-SMAD3-положительная фибробластическая опухоль: эти опухоли, которые представляют собой недавно охарактеризованные новообразования с отчетливыми клинико-патологическими признаками, ^[29] в настоящее время определяются по экспрессии гена слияния EWSR1- SMAD3 в их неопластических клетках. ^[1]
• Эпителиоидная и веретеноклеточная рабдомиосаркома со слиянием EWSR1/FUS-TFCP2: Эти недавно описанные опухоли ^[30] рассматриваются как небольшая подгруппа рабдомиосарком , которые по определению содержат неопластические клетки, экспрессирующие ген слияния EWSR1- TFCP2 или FUS-TFCP2 . ^[1]

Доброкачественные новообразования

• Простая костная киста (также называемая однокамерной костной кистой): Подмножество этих опухолей содержит неопластические клетки, которые экспрессируют ген слияния FUS- NFATC2 или EWSR1-NFATC2 . ^[1] Недавнее исследование показало, что неопластические клетки в этих кистах экспрессировали ген слияния FUS-NFATC2 в четырех и ген слияния EWSR1-NFATC2 в двух из девяти тестовых случаев. ^[31]
• Гемангиома кости со слиянием EWSR1-NFATC1: эти редкие опухоли ^[32] представляют собой подтип гемангиом , которые по определению находятся в костных тканях и состоят из неопластических клеток, экспрессирующих ген слияния EWSR1- NFATC1 . ^[1]

Ссылки

1. Flucke U, van Noesel MM, Siozopoulou V, Creytens D, Tops BB, van Gorp JM, Hiemcke-Jiwa LS (июнь 2021 г.). "EWSR1-The Most Common Rearranged Gene in Soft Tissue Lesions, Which Also Occures in Different Bone Lesions: An Updated Review". Diagnostics (Базель, Швейцария) . 11 (6): 1093. doi : 10.3390/diagnostics11061093 . PMC  8232650. PMID  34203801 .
2. Kovar H (2011). «Доктор Джекилл и мистер Хайд: два лица семейства белков FUS/EWS/TAF15». Саркома . 2011 : 837474. doi : 10.1155/2011/837474 . PMC 3005952. PMID  21197473 . 
3. Линден М, Томсен С, Грюндевик П, Йонассон Э, Андерссон Д, Руннберг Р, Долатабади С, Ваннас С, Луна Сантамария М, Фагман Х, Стольберг А, Оман П (май 2019 г.). «Слитые онкопротеины семейства FET нацелены на комплекс ремоделирования хроматина SWI / SNF». Отчеты ЭМБО . 20 (5). дои : 10.15252/эмбр.201845766. ПМК 6500973 . ПМИД  30962207. 
4. "EWSR1 EWS РНК-связывающий белок 1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
5. "FUS FUS РНК-связывающий белок [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
6. "TAF15 TATA-box-связывающий белок, ассоциированный с фактором 15 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
7. Hoell JI, Larsson E, Runge S, Nusbaum JD, Duggimpudi S, Farazi TA, Hafner M, Borkhardt A, Sander C, Tuschl T (ноябрь 2011 г.). "РНК-мишени белков семейства FET дикого типа и мутантных белков". Nature Structural & Molecular Biology . 18 (12): 1428–31. doi :10.1038/nsmb.2163. PMC 3230689 . PMID  22081015. 
8. Boone MA, Taslim C, Crow JC, Selich-Anderson J, Watson M, Heppner P, Hamill J, Wood AC, Lessnick SL, Winstanley M (август 2021 г.). «Идентификация нового слияния FUS/ETV4 и сравнительный анализ с другими белками слияния саркомы Юинга». Molecular Cancer Research . 19 (11): 1795–1801. doi : 10.1158 /1541-7786.MCR-21-0354. PMC 8568690. PMID  34465585. S2CID  237373339. 
9. "FL1 Фолликулярная лимфома, восприимчивость к, 1 [Homo sapiens (Человек)] - Ген - NCBI".
10. Сбаралья М., Риги А., Гамбаротти М., Дей Тос AP (январь 2020 г.). «Саркома Юинга и опухоли Юинга». Архив Вирхова . 476 (1): 109–119. дои : 10.1007/s00428-019-02720-8. PMID  31802230. S2CID  208613433.
11. Кристель-Уиттемор М., Тейлор М.С., Ривера М., Леннерц Дж.К., Ле Л.П., Диас-Сантагата Д., Иафрате А.Дж., Дешпанде В., Чебиб И., Нильсен Г.П., Ву КЛ, Нарди В. (ноябрь 2019 г.). «Новые и установленные слияния и ассоциации гена EWSR1, выявленные с помощью секвенирования следующего поколения и флуоресцентной гибридизации in-situ». Патология человека . 93 : 65–73. дои : 10.1016/j.humpath.2019.08.006. PMID  31430493. S2CID  201117873.
12. Agaimy A (январь 2020 г.). «Что нового в эпителиоидных опухолях мягких тканей?». Virchows Archiv . 476 (1): 81–96. doi :10.1007/s00428-019-02677-8. PMID  31686193. S2CID  207893952.
13. Танака М., Накамура Т. (июль 2021 г.). «Моделирование саркомы, связанной с генами слияния: преимущества для понимания биологии и патологии саркомы». Pathology International . 71 (10): 643–654. doi :10.1111/pin.13142. PMID  34265156. S2CID  235962562.
14. "FEV фактор транскрипции FEV, член семейства ETS [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
15. Дюрер, С.; Шейх, Х. (2021). "Саркома Юинга". StatPearls . StatPearls. PMID  32644609.
16. Перре Р., Эскуриоль Дж., Веласко В., Майер Л., Субейран I, Дельфур С., Обер С., Поливка М., Каранян М., Мержи А., Ле Геллек С., Вайнгертнер Н., Хеллер С., Коиндре Ж.М., Ларуссери Ф., Пьеррон Г., Тирод Ф, Ле Лоарер Ф (октябрь 2020 г.). «Саркомы с реаранжировкой NFATc2: клинико-патологическое, молекулярное и цитогенетическое исследование 7 случаев с доказательством AGGRECAN как нового диагностического маркера». Современная патология . 33 (10): 1930–1944. дои : 10.1038/s41379-020-0542-z . PMID  32327700. S2CID  216085279.
17. Байсах М.Р., Тивари А., Ганди Дж.С., Наик С., Шарма С.К., Бальцер Б.Л., Шарма С., Педдинти К., Джа С., Саху ПК, Прадхан Д., Геллер М., Амин М.Б., Диллон Дж., Моханти С.К. (октябрь 2020 г.). «Первичные круглоклеточные саркомы мочевого пузыря с перестройкой EWSR1: многоинституциональное исследование тринадцати случаев с обзором литературы». Патология человека . 104 : 84–95. дои : 10.1016/j.humpath.2020.08.001. PMID  32798549. S2CID  221143155.
18. Owen I, Yee D, Wyne H, Perdikari TM, Johnson V, Smyth J, Kortum R, Fawzi NL, Shewmaker F (сентябрь 2021 г.). «Онкогенный фактор транскрипции FUS-CHOP может подвергаться разделению ядерной фазы жидкость-жидкость». Journal of Cell Science . 134 (17). doi :10.1242/jcs.258578. PMC 8445604 . PMID  34357401. 
19. Wang Z, Zhang L, Ren L, Liu D, Du J, Zhang M, Lou G, Song Y, Wang Y, Wu C, Han G (февраль 2021 г.). «Отчетливые клинико-патологические признаки первичной легочной ангиоматоидной фиброзной гистиоцитомы: отчет о четырех новых случаях и обзор литературы». Thoracic Cancer . 12 (3): 314–323. doi :10.1111/1759-7714.13727. PMC 7862796 . PMID  33314685. 
20. Слоан Э.А., Чанг Дж., Вильянуэва-Мейер Дж.Э., Александреску С., Эшбахер Дж.М., Ван В., Мафра М., Уд Дин Н., Карр-Бойд Э., Уотсон М., Пунсони М., Овьедо А., Гилани А., Кляйншмидт-ДеМастерс Б.К., Косс DJ, Лопес М.Б., Раффель С., Бергер М.С., Чанг С.М., Редди А., Рамани Б., Феррис С.П., Ли Дж.К., Хофманн Дж.В., Чо С.Дж., Хорвай А.Е., Пекмецчи М., Тихан Т., Боллен А.В., Родригес Ф.Дж., Эллисон Д.В., Перри А., Соломон Д.А. (июль 2021 г.). «Внутричерепная мезенхимальная опухоль с FET-CREB-слиянием — унифицированная диагностика для спектра внутричерепных миксоидных мезенхимальных опухолей и ангиоматоидных фиброзных гистиоцитомоподобных новообразований». Brain Pathology (Цюрих, Швейцария) . 31 (4): e12918. doi :10.1111/bpa .12918. PMC 8089120 . PMID  33141488. 
21. Chen Z, Yang Y, Chen R, Ng CS, Shi H (февраль 2020 г.). «Первичная легочная миксоидная саркома со слиянием EWSR1-CREB1: отчет о клиническом случае и обзор литературы». Diagnostic Pathology . 15 (1): 15. doi : 10.1186/s13000-020-00930-2 . PMC 7008573 . PMID  32039736. 
22. Argani P, Harvey I, Nielsen GP, ​​Takano A, Suurmeijer AJ, Voltaggio L, Zhang L, Sung YS, Stenzinger A, Mechtersheimer G, Dickson BC, Antonescu CR (ноябрь 2020 г.). «Слияния EWSR1/FUS-CREB определяют отличительную злокачественную эпителиоидную неоплазму с предрасположенностью к полостям, выстланным мезотелием». Modern Pathology . 33 (11): 2233–2243. doi :10.1038/s41379-020-0646-5. PMC 7584759 . PMID  32770123. 
23. Sivasubramaniam P, Tiegs-Heiden CA, Sturgis CD, Hagen CE, Hartley CP, Thangaiah JJ (сентябрь 2021 г.). «Злокачественная нейроэктодермальная опухоль желудочно-кишечного тракта: цитологические, гистологические, иммуногистохимические и молекулярные ловушки». Annals of Diagnostic Pathology . 55 : 151813. doi : 10.1016/j.anndiagpath.2021.151813. PMID  34509898. S2CID  237493040.
24. "ZNF444 цинковый палец белок 444 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
25. Porteus C, Gan Q, Gong Y, Pantanowitz L, Henderson-Jackson E, Saeed-Vafa D, Mela N, Peterson D, Ahmad N, Ahmed A, Bui M (2020). «Склерозирующая эпителиоидная фибросаркома: цитологическая характеристика с гистологической, иммуногистологической, молекулярной и клинической корреляцией 8 случаев». Журнал Американского общества цитопатологии . 9 (6): 513–519. doi : 10.1016/j.jasc.2020.05.005. PMID  32624384. S2CID  220369922.
26. "CREB3L2 cAMP-чувствительный элемент связывания белка 3, подобного 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
27. Мартинес-Труферо Х, Крус Хурадо Х, Гомес-Матео MC, Бернабеу Д, Флория Л.Дж., Лаверния Х, Себио А, Гарсиа Дель Муро Х, Альварес Р., Корреа Р., Эрнандес-Леон CN, Маркина Дж., Хинди Н, Редондо А, Мартинес В., Асенсио Х.М., Мата C, Вальверде Моралес CM, Мартин-Брото Дж (сентябрь 2021 г.). «Нечастые и своеобразные саркомы мягких тканей: Междисциплинарный обзор и практические рекомендации по диагностике и лечению. Испанская группа по исследованию сарком (GEIS - GROUP). Часть I». Обзоры лечения рака . 99 : 102259. doi :10.1016/j.ctrv.2021.102259. PMID  34311246.
28. Sambri A, Righi A, Tuzzato G, Donati D, Bianchi G (2018). «Низкоуровневая фибромиксоидная саркома конечностей: клинико-патологическое исследование 24 случаев и обзор литературы». Polish Journal of Pathology . 69 (3): 219–225. doi : 10.5114/pjp.2018.79541. hdl : 11585/667908 . PMID  30509048.
29. Foot O, Hallin M, Jones RL, Sumathi VP, Thway K (апрель 2021 г.). «EWSR1-SMAD3-Positive Fibroblastic Tumor». Международный журнал хирургической патологии . 29 (2): 179–181. doi :10.1177/1066896920938124. PMID  32615834. S2CID  220326585.
30. Chrisinger JS, Wehrli B, Dickson BC, Fasih S, Hirbe AC, Shultz DB, Zadeh G, Gupta AA, Demicco EG (ноябрь 2020 г.). «Эпителиоидная и веретеноклеточная рабдомиосаркома со слиянием FUS-TFCP2 или EWSR1-TFCP2: отчет о двух случаях». Virchows Archiv . 477 (5): 725–732. doi :10.1007/s00428-020-02870-0. PMID  32556562. S2CID  219872625.
31. Пижем Дж, Шекоранья Д, Зупан А, Боштянчич Е, Матьяшич А, Мавчич Б, Контрерас Дж., Газич Б, Мартинчич Д, Сной Ж, Лимпел Новак К.А., Салапура В (декабрь 2020 г.). «Слияния FUS-NFATC2 или EWSR1-NFATC2 присутствуют в большой части простых костных кист». Американский журнал хирургической патологии . 44 (12): 1623–1634. дои : 10.1097/PAS.0000000000001584. PMID  32991339. S2CID  222166961.
32. Arbajian E, Magnusson L, Brosjö O, Wejde J, Folpe AL, Nord KH, Mertens F (апрель 2013 г.). «Доброкачественная сосудистая опухоль с новым геном слияния: EWSR1-NFATC1 в гемангиоме кости». Американский журнал хирургической патологии . 37 (4): 613–6. doi :10.1097/PAS.0b013e31827ae13b. PMID  23480895. S2CID  26564119.