stringtranslate.com

синдром Кейтеля

Синдром Кейтеля (СК) — редкое аутосомно- рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся аномальной диффузной кальцификацией хряща , гипоплазией средней части лица , периферическим стенозом легочной артерии , потерей слуха, короткими дистальными фалангами (кончиками) пальцев и легкой умственной отсталостью . [2] [3] [4] У людей с СК часто наблюдается периферический стеноз легочной артерии, брахителефалангизм, покатый лоб, гипоплазия средней части лица и скошенный подбородок . Это связано с аномалиями в гене, кодирующем матричный gla-белок , MGP . [2] Будучи аутосомно-рецессивным заболеванием, оно может быть унаследовано от двух здоровых, ненормальных родителей, несущих MGP. Таким образом, люди, которые унаследовали два пораженных аллеля MGP, скорее всего, унаследуют СК.

Впервые он был идентифицирован в 1972 году как новое редкое генетическое заболевание, имеющее схожие симптомы с точечной хондродисплазией . [2] [5] Множественные формы точечной хондродисплазии имеют схожие симптомы с СК, включая аномальную кальцификацию хряща, форсированное дыхание , брахителефалангизм, гипотонию , психомоторную задержку и кондуктивную глухоту , однако периферический стеноз легочной артерии остается уникальным для СК. [6]

У больных не было зарегистрировано никаких хромосомных аномалий, что позволяет предположить, что семейное кровное родство связано с аутосомно-рецессивным типом наследования. Кроме того, несмотря на значительную аномальную кальцификацию областей, включая гортань , трахеобронхиальное дерево , нос, ушную раковину (анатомия) и надгортанник , у пациентов наблюдаются нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке. [7]

Признаки и симптомы

Будучи чрезвычайно редким аутосомно-генетическим заболеванием, дифференциальная диагностика привела только к нескольким случаям с 1972 года. Первоначальный диагноз предполагает наличие аномалий лица, включая покатый лоб, гипоплазию верхней челюсти, углубление переносицы , широкий рот, неправильный прикус зубов и скошенный подбородок. [4] Для уверенной диагностики также требуются электроэнцефалография (ЭЭГ), компьютерная томография (КТ) и обследование скелета. Обычно диффузная кальцификация хряща и брахителефалангизм определяются с помощью рентгеновского излучения (рентген), в то время как периферический стеноз легочной артерии, потеря слуха, дисморфическое лицо и умственная отсталость с уверенностью подтверждаются вышеупомянутыми диагностическими методами. [7]

Скелетные эффекты

Диагноз часто подтверждается несколькими аномалиями скелетного происхождения. Согласно Кормоде и др., существует последовательный порядок находок, которые начинаются с аномальной кальцификации хряща и последующего брахителефалангизма. [8] Уникальность брахителефалангии при СК приводит к отчетливо расширенным и укороченным дистальным фалангам с первой по четвертую , в то время как кость пятой дистальной фаланги остается незатронутой. [9] Рентгенография также выявляет несколько скелетных аномалий, включая гипоплазию лица , приводящую к недоразвитию переносицы с заметно уменьшенными крыльями носа . В дополнение к различимым чертам лица пациенты обычно демонстрируют рост ниже среднего и общую легкую задержку развития. [ необходима ссылка ]

Эффекты на хрящи

Многие общие эффекты, имеющие сходство с хондродисплазией punctata, имеют хрящевое происхождение. Рентгенография выявляет обширную диффузную хрящевую кальцификацию . Легочная ангиография и рентгенография мягких тканей часто демонстрируют значительную хрящевую оссификацию в трахее и гортани , с перихондральными и эндохондральными центрами, значительно оссифицированными в трансформированном хряще. [10] Аномальная диффузная хрящевая оссификация обычно наиболее выражена в ушных раковинах и хрящах трахеи и гортани, в то время как периферический стеноз легочной артерии часто встречается при СК. У единокровных родителей детей с СК один часто фенотипически нормален, в то время как другой положителен на стеноз легочной артерии. Возможно, из-за диффузной ларинготрахеальной кальцификации у пациентов часто наблюдаются рецидивирующие респираторные инфекции, средний отит и синусит . [11]

Сердечно-сосудистые эффекты

Помимо диффузной аномальной хрящевой кальцификации в легочной и вилочковой системах, у пациентов развивается значительная артериальная кальцификация по всему телу. [12] Такая кальцификация сопутствует различным заболеваниям, включая диабет , атеросклероз и дисфункцию почек , в то время как у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, наблюдается значительная кальцификация аортального клапана и коронарных артерий . [12] [13] Хотя это и не является отличительной чертой СК, анализ эхокардиограммы выявил гипертрофию правого желудочка, что в нескольких случаях приводит к тяжелой легочной гипертензии . [14]

Патогенез

Синдром Кейтеля — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное новой мутацией потери функции в гене белка матрикса Gla (MGP). Белок MGP находится во внеклеточном матриксе и участвует в ингибировании кальцификации посредством репрессии костного морфогенетического белка 2 (BMP2). Мутации, приводящие к потере консенсусного донорского сайта сплайсинга на соединениях экзона 2 и интрона 2, приводят к значительной диффузной кальцификации хряща мягких тканей. [14] Обширная диффузная хрящевая кальцификация присутствует у мышей с нокаутом MGP, проявляясь в замене сосудистой среды на хрящевой, хондроцитоподобный матрикс и в конечном итоге преждевременной смерти. [15] И наоборот, избыточная экспрессия внеклеточного MGP эффективно устраняет кальцификацию в хондроцитах, что позволяет предположить, что MGP может функционировать в ингибировании пассивной кальцификации в мягких тканях. [16] Последние данные свидетельствуют о том, что MGP является витамин К- зависимым белком, синтезируемым хондроцитами и сосудистыми гладкомышечными клетками, где он усиливает ингибирование хрящевой и артериальной кальцификации. Таким образом, потенциальный дефицит витамина К из-за дефицита питания или использования производных кумарина может сделать MGP некарбоксилированным и неактивным, тем самым снижая биологическую функцию. [17] [18] Артериальная кальцификация в результате инактивации MGP приводит к неблагоприятному прогнозу, часто наблюдаемому у пациентов с диабетом , атеросклерозом и почечной дисфункцией. [ необходима цитата ]

Диагноз

Уход

Лечение симптоматическое, часто направленное на показатели, связанные со стенозом периферической легочной артерии. Кальцификация гортани и трахеи, приводящая к одышке и форсированному дыханию, может лечиться бронходилататорами, включая β2-агонисты короткого и длительного действия, а также различными антихолинергическими средствами . [ необходима цитата ]

Прогноз

Прогноз благоприятный, однако продолжительность жизни зависит от тяжести и степени диффузной легочной и артериальной кальцификации. [ необходима цитата ]

История

Синдром Кейтеля был впервые описан детским кардиологом Юргеном Кейтелем [5] и его коллегами в 1972 году в Геттингене , Германия.

Ссылки

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. "Orphanet: синдром Кейтеля". www.orpha.net . Получено 27 октября 2019 г. .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abc Munroe PB, Olgunturk RO, Fryns JP и др. (1999). «Мутации в гене, кодирующем человеческий матричный белок Gla, вызывают синдром Кейтеля». Nat. Genet . 21 (1): 142–4. doi :10.1038/5102. PMID  9916809. S2CID  1244954.
  3. ^ Потпарик, Оливера; Джон Гибсон (1995). Словарь врожденных пороков развития и расстройств. Informa Health Care. стр. 98. ISBN 1-85070-577-1.
  4. ^ ab Teebi AS, Lambert DM, Kaye GM, Al-Fifi S, Tewfik TL, Azouz EM (1998). «Синдром Кейтеля: дальнейшая характеристика и обзор». Am J Med Genet . 78 (2): 182–7. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19980630)78:2<182::AID-AJMG18>3.0.CO;2-J. PMID  9674914.
  5. ^ ab Keutel J, Jorgensen G, Gabriel P (1972). «Новый аутосомно-рецессивный синдром: периферические легочные стенозы, брахителефалангизм, невральная потеря слуха и аномальные хрящевые кальцификации-окостенения». Birth Defects Orig Art Ser . VIII (5): 60–68.
  6. ^ Ziereisen E, De Munter C, Perlmutter N (1993). «Синдром Кейтеля: отчет о случае и обзор литературы». Детская радиология . 23 (4): 314–315. doi :10.1007/bf02010925. PMID  8414764. S2CID  31009506.
  7. ^ ab Parmar H, Blaser S, Unger S, Yoo SJ, Papsin B (2006). «Окаменевшие уши у пациента с синдромом Кейтеля: результаты КТ височной кости». Детская радиология . 36 (3): 241–243. doi :10.1007/s00247-005-0036-7. PMID  16328322. S2CID  6833062.
  8. ^ Cormode EJ, Dawson M, Lowry RB (1986). «Синдром Кейтеля: клинический отчет и обзор литературы». American Journal of Medical Genetics . 24 (2): 289–294. doi :10.1002/ajmg.1320240209. PMID  3717211.
  9. ^ Miller S (2003). «Брахителефалангия с сохранением пятой дистальной фаланги: признак, весьма указывающий на синдром Кейтеля». Детская радиология . 33 (3): 186–189. doi :10.1007/s00247-002-0846-9. PMID  12612818. S2CID  9772501.
  10. ^ Fryns JP, van Flateren A, Mattelaer P, et al. (1984). «Кальцификация хрящей, брахителефалангия и периферический легочный стеноз. Подтверждение синдрома Кейтеля». European Journal of Pediatrics . 142 (3): 201–203. doi :10.1007/bf00442449. PMID  6468443. S2CID  19336365.
  11. ^ Khosroshahi HE, Uluoglu O, Olgunturk R, Basaklar C (1989). «Синдром Кейтеля: отчет о четырех случаях». European Journal of Pediatrics . 149 (3): 188–191. doi :10.1007/bf01958278. PMID  2515061. S2CID  35206652.
  12. ^ ab Meier M, Weng LP, Alexandrakis E, Ruschoff J, Goeckenjan G (2001). «Трахеобронхиальный стеноз при синдроме Кейтеля». European Respiratory Journal . 17 (3): 566–569. doi : 10.1183/09031936.01.17305660 . PMID  11405537.
  13. ^ Schurgers LJ, Aebert H, Vermeer C, Bultmann B, Janzen J (2004). «Пероральное лечение антикоагулянтами: друг или враг при сердечно-сосудистых заболеваниях?». Blood . 104 (10): 3231–3232. doi : 10.1182/blood-2004-04-1277 . PMID  15265793.
  14. ^ ab Hur DJ, Raymond GV, Kahler SG, Riegert-Johnson DL, Cohen BA, Boyadjiev SA (2005). «Новая мутация MGP в кровнородственной семье: обзор клинических и молекулярных характеристик синдрома Кейтеля». American Journal of Medical Genetics . 135A (1): 36–40. doi :10.1002/ajmg.a.30680. PMID  15810001. S2CID  10466007.
  15. ^ Luo G, Ducy P, McKee MD, Pinero GJ, Loyer E, Behringer RR, Karsenty G (1997). «Спонтанная кальцификация артерий и хрящей у мышей с отсутствием матричного GLA-белка». Nature . 386 (6620): 78–81. Bibcode :1997Natur.386...78L. doi :10.1038/386078a0. PMID  9052783. S2CID  4335985.
  16. ^ Yagami K, Suh JY, Enomoto-Iwamoto M, Koyama E, Abrams WR, Shapiro IM, Pacifici M, Iwamoto M (1999). «Матричное GLA-белок является регулятором развития минерализации хондроцитов и при конститутивной экспрессии блокирует эндохондральную и внутримембранозную оссификацию в конечности». Journal of Cell Biology . 147 (5): 1097–1108. doi :10.1083/jcb.147.5.1097. PMC 2169349 . PMID  10579728. 
  17. ^ Crenenburg EC, Vermeer C, Koos R, Boumans ML, Hackeng TM, Bouwman FG, Kwaijtaal M, Brandenburg VM, Ketteler M, Schurgers LJ (2008). «Циркулирующая неактивная форма матричного белка gla (ucMGP) как биомаркер сердечно-сосудистой кальцификации». Journal of Vascular Research . 45 (5): 427–436. doi :10.1159/000124863. PMID  18401181. S2CID  8737190.
  18. ^ Berkner KL, Runge KW (2004). «Физиология питания витамином К и функция витамин К-зависимого белка при атеросклерозе». Журнал тромбоза и гемостаза . 2 (12): 2118–2132. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.00968.x . PMID  15613016. S2CID  25194009.

Внешние ссылки