Синдром Кейтеля (СК) — редкое аутосомно- рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся аномальной диффузной кальцификацией хряща , гипоплазией средней части лица , периферическим стенозом легочной артерии , потерей слуха, короткими дистальными фалангами (кончиками) пальцев и легкой умственной отсталостью . [2] [3] [4] У людей с СК часто наблюдается периферический стеноз легочной артерии, брахителефалангизм, покатый лоб, гипоплазия средней части лица и скошенный подбородок . Это связано с аномалиями в гене, кодирующем матричный gla-белок , MGP . [2] Будучи аутосомно-рецессивным заболеванием, оно может быть унаследовано от двух здоровых, ненормальных родителей, несущих MGP. Таким образом, люди, которые унаследовали два пораженных аллеля MGP, скорее всего, унаследуют СК.
Впервые он был идентифицирован в 1972 году как новое редкое генетическое заболевание, имеющее схожие симптомы с точечной хондродисплазией . [2] [5] Множественные формы точечной хондродисплазии имеют схожие симптомы с СК, включая аномальную кальцификацию хряща, форсированное дыхание , брахителефалангизм, гипотонию , психомоторную задержку и кондуктивную глухоту , однако периферический стеноз легочной артерии остается уникальным для СК. [6]
У больных не было зарегистрировано никаких хромосомных аномалий, что позволяет предположить, что семейное кровное родство связано с аутосомно-рецессивным типом наследования. Кроме того, несмотря на значительную аномальную кальцификацию областей, включая гортань , трахеобронхиальное дерево , нос, ушную раковину (анатомия) и надгортанник , у пациентов наблюдаются нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке. [7]
Будучи чрезвычайно редким аутосомно-генетическим заболеванием, дифференциальная диагностика привела только к нескольким случаям с 1972 года. Первоначальный диагноз предполагает наличие аномалий лица, включая покатый лоб, гипоплазию верхней челюсти, углубление переносицы , широкий рот, неправильный прикус зубов и скошенный подбородок. [4] Для уверенной диагностики также требуются электроэнцефалография (ЭЭГ), компьютерная томография (КТ) и обследование скелета. Обычно диффузная кальцификация хряща и брахителефалангизм определяются с помощью рентгеновского излучения (рентген), в то время как периферический стеноз легочной артерии, потеря слуха, дисморфическое лицо и умственная отсталость с уверенностью подтверждаются вышеупомянутыми диагностическими методами. [7]
Диагноз часто подтверждается несколькими аномалиями скелетного происхождения. Согласно Кормоде и др., существует последовательный порядок находок, которые начинаются с аномальной кальцификации хряща и последующего брахителефалангизма. [8] Уникальность брахителефалангии при СК приводит к отчетливо расширенным и укороченным дистальным фалангам с первой по четвертую , в то время как кость пятой дистальной фаланги остается незатронутой. [9] Рентгенография также выявляет несколько скелетных аномалий, включая гипоплазию лица , приводящую к недоразвитию переносицы с заметно уменьшенными крыльями носа . В дополнение к различимым чертам лица пациенты обычно демонстрируют рост ниже среднего и общую легкую задержку развития. [ необходима ссылка ]
Многие общие эффекты, имеющие сходство с хондродисплазией punctata, имеют хрящевое происхождение. Рентгенография выявляет обширную диффузную хрящевую кальцификацию . Легочная ангиография и рентгенография мягких тканей часто демонстрируют значительную хрящевую оссификацию в трахее и гортани , с перихондральными и эндохондральными центрами, значительно оссифицированными в трансформированном хряще. [10] Аномальная диффузная хрящевая оссификация обычно наиболее выражена в ушных раковинах и хрящах трахеи и гортани, в то время как периферический стеноз легочной артерии часто встречается при СК. У единокровных родителей детей с СК один часто фенотипически нормален, в то время как другой положителен на стеноз легочной артерии. Возможно, из-за диффузной ларинготрахеальной кальцификации у пациентов часто наблюдаются рецидивирующие респираторные инфекции, средний отит и синусит . [11]
Помимо диффузной аномальной хрящевой кальцификации в легочной и вилочковой системах, у пациентов развивается значительная артериальная кальцификация по всему телу. [12] Такая кальцификация сопутствует различным заболеваниям, включая диабет , атеросклероз и дисфункцию почек , в то время как у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, наблюдается значительная кальцификация аортального клапана и коронарных артерий . [12] [13] Хотя это и не является отличительной чертой СК, анализ эхокардиограммы выявил гипертрофию правого желудочка, что в нескольких случаях приводит к тяжелой легочной гипертензии . [14]
Синдром Кейтеля — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное новой мутацией потери функции в гене белка матрикса Gla (MGP). Белок MGP находится во внеклеточном матриксе и участвует в ингибировании кальцификации посредством репрессии костного морфогенетического белка 2 (BMP2). Мутации, приводящие к потере консенсусного донорского сайта сплайсинга на соединениях экзона 2 и интрона 2, приводят к значительной диффузной кальцификации хряща мягких тканей. [14] Обширная диффузная хрящевая кальцификация присутствует у мышей с нокаутом MGP, проявляясь в замене сосудистой среды на хрящевой, хондроцитоподобный матрикс и в конечном итоге преждевременной смерти. [15] И наоборот, избыточная экспрессия внеклеточного MGP эффективно устраняет кальцификацию в хондроцитах, что позволяет предположить, что MGP может функционировать в ингибировании пассивной кальцификации в мягких тканях. [16] Последние данные свидетельствуют о том, что MGP является витамин К- зависимым белком, синтезируемым хондроцитами и сосудистыми гладкомышечными клетками, где он усиливает ингибирование хрящевой и артериальной кальцификации. Таким образом, потенциальный дефицит витамина К из-за дефицита питания или использования производных кумарина может сделать MGP некарбоксилированным и неактивным, тем самым снижая биологическую функцию. [17] [18] Артериальная кальцификация в результате инактивации MGP приводит к неблагоприятному прогнозу, часто наблюдаемому у пациентов с диабетом , атеросклерозом и почечной дисфункцией. [ необходима цитата ]
Лечение симптоматическое, часто направленное на показатели, связанные со стенозом периферической легочной артерии. Кальцификация гортани и трахеи, приводящая к одышке и форсированному дыханию, может лечиться бронходилататорами, включая β2-агонисты короткого и длительного действия, а также различными антихолинергическими средствами . [ необходима цитата ]
Прогноз благоприятный, однако продолжительность жизни зависит от тяжести и степени диффузной легочной и артериальной кальцификации. [ необходима цитата ]
Синдром Кейтеля был впервые описан детским кардиологом Юргеном Кейтелем [5] и его коллегами в 1972 году в Геттингене , Германия.
{{cite web}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )