stringtranslate.com

Синдром Ли–Фраумени

Синдром Ли-Фраумени ( СЛФ ) — редкое аутосомно - доминантное наследственное заболевание [1] , предрасполагающее носителей к развитию рака . Он был назван в честь двух американских врачей, Фредерика Пей Ли и Джозефа Ф. Фраумени-младшего , которые впервые распознали синдром после изучения медицинских карт и свидетельств о смерти пациентов с рабдомиосаркомой в детстве . [2] Заболевание также известно как СБЛА , по названию рака саркомы, молочной железы, лейкемии и надпочечников, которые оно, как известно, вызывает. [3] [4]

Этиология

LFS вызывается мутациями зародышевой линии (также называемыми генетическими вариантами) в гене-супрессоре опухолей TP53 [5] , который кодирует фактор транскрипции (p53), который обычно регулирует клеточный цикл и предотвращает геномные мутации. Варианты могут быть унаследованы или могут возникнуть из-за мутаций на ранних стадиях эмбриогенеза или в одной из родительских зародышевых клеток .

Считается, что LFS встречается примерно у 1 из 5000 человек в общей популяции. В Бразилии распространен вариант-основатель, p.Arg337, который встречается примерно у 1 из 375 человек. [6]   LFS наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что у человека с LFS есть 50% шанс передать синдром при каждой беременности (и 50% шанс не передать синдром). [7]

Клиническая картина

Синдром Ли-Фраумени характеризуется ранним началом рака, широким разнообразием типов рака и развитием множественных видов рака на протяжении жизни. [8]

LFS: Мутации в TP53

TP53 — это ген-супрессор опухолей на хромосоме 17, который обычно помогает контролировать деление и рост клеток посредством воздействия на нормальный клеточный цикл . TP53 обычно становится экспрессированным из-за клеточных стрессоров, таких как повреждение ДНК, и может остановить клеточный цикл, чтобы помочь либо с восстановлением восстанавливаемого повреждения ДНК, либо может вызвать апоптоз клетки с непоправимым повреждением. Восстановление «плохой» ДНК, или апоптоз клетки, предотвращает пролиферацию поврежденных клеток и развитие рака. [9]

Патогенные и вероятно патогенные варианты в гене TP53 могут подавлять его нормальную функцию и позволять клеткам с поврежденной ДНК продолжать делиться. Если эти мутации ДНК не контролировать, некоторые клетки могут делиться неконтролируемо, образуя опухоли (рак). Было показано, что многие люди с синдромом Ли-Фраумени являются гетерозиготными по варианту TP53 . Недавние исследования показали, что от 60% до 80% классических семей LFS имеют обнаруживаемые мутации TP53 зародышевой линии , большинство из которых являются миссенс-мутациями в домене связывания ДНК. [10] Эти миссенс-мутации вызывают снижение способности p53 связываться с ДНК, тем самым подавляя нормальный механизм TP53 . [11]

LFS-подобный (LFS-L) :

Семьи, которые не соответствуют критериям классического синдрома Ли–Фраумени, были названы «LFS-подобными». [10] У людей с LFS-L обычно не обнаруживается никаких определяемых вариантов TP53 , и они, как правило, соответствуют критериям Берча или Илиса.

Клинический

Классические злокачественные новообразования СЛФ — саркома, рак молочной железы, мозга и надпочечников — составляют около 80% всех видов рака, возникающих при этом синдроме.

Риск развития любого инвазивного рака (исключая рак кожи) составляет около 50% к 30 годам (1% в общей популяции) и 90% к 70 годам. Ранний рак груди составляет 25% всех видов рака при этом синдроме. Далее следуют саркомы мягких тканей (20%), саркома костей (15%) и опухоли мозга, особенно глиобластомы (13%). Другие опухоли, наблюдаемые при этом синдроме, включают лейкемию , лимфому и адренокортикальную карциному.

В таблице ниже показано распределение вариантов по локализации опухолей в семьях, наблюдавшихся в исследовании LFS в Отделении эпидемиологии рака и генетики (DCEG) Национального института рака (NCI): Примерно у 95% женщин с LFS к 60 годам развивается рак молочной железы; большинство из них происходит в возрасте до 45 лет, что обеспечивает женщинам с этим синдромом почти 100% риск развития рака на протяжении всей жизни.

Риски рака в зависимости от пола и возраста [6]

Возраст 20 лет 40 лет 60 лет

Мужчины        25% 40% 88%

Женщины  18% 75% >95%

Диагноз

В 1990 году было обнаружено, что герминогенные варианты гена-супрессора опухолей TP53 являются основной причиной синдрома Ли-Фраумени. [12] [13]

Синдром Ли-Фраумени диагностируется, если у человека имеется патогенный или вероятно патогенный вариант TP53 и/или если выполняются следующие три классических критерия: [14]

Подозрение на СЛФ следует также выдвигать у лиц, соответствующих другим опубликованным критериям.

Пересмотренные критерии Шомпре 2015 г.: [15]

Критерии Берча для синдрома, подобного синдрому Ли Фраумени: [16]

Критерии Илиса для синдрома, подобного Ли Фраумени : [17]

Если у человека имеется личный или семейный анамнез, касающийся синдрома ЛФС, ему следует обсудить риски, преимущества и ограничения генетического тестирования со своим лечащим врачом или генетическим консультантом.


Управление

Генетическое консультирование и генетическое тестирование на ген TP53 могут подтвердить диагноз LFS. [18] Людям с LFS требуется раннее и регулярное обследование на рак в соответствии с «Торонто-протоколом»: [18] [19] [20]

Ссылки

  1. ^ Custódio G, Parise GA, Kiesel Filho N, Komechen H, Sabbaga CC, Rosati R и др. (июль 2013 г.). «Влияние неонатального скрининга и наблюдения за мутацией TP53 R337H на раннее выявление детских адренокортикальных опухолей». Журнал клинической онкологии . 31 (20): 2619–2626. doi :10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC  3808236. PMID  23733769 .
  2. ^ Li FP, Fraumeni JF (октябрь 1969). «Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования. Семейный синдром?». Annals of Internal Medicine . 71 (4): 747–752. doi :10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID  5360287. S2CID  7540982.
  3. ^ Evans DG, Hanson H (13 марта 2024 г.). "Синдром Ли-Фраумени". UpToDate . Wolters Kluwer . Получено 20 августа 2024 г. .
  4. ^ Аедма СК, Каси А (2024). «Синдром Ли-Фраумени». СтатПерлз . Издательство StatPearls. ПМИД  30335319.
  5. ^ Varley JM (март 2003 г.). «Мутации гена TP53 зародышевой линии и синдром Ли-Фраумени». Human Mutation . 21 (3): 313–320. doi : 10.1002/humu.10185 . PMID  12619118.
  6. ^ ab Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT и др. (декабрь 2016 г.). «Риски первого и последующего рака среди носителей мутации TP53 в группе пациентов с синдромом Ли-Фраумени Национального института рака». Cancer . 122 (23): 3673–3681. doi :10.1002/cncr.30248. PMC 5115949 . PMID  27496084. 
  7. ^ de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T, Khincha PP, Kim J, Amadou A и др. (январь 2019 г.). «Оценки распространенности различных вариантов гена TP53 в популяции: анализ на основе gnomAD». Human Mutation . 40 (1): 97–105. doi :10.1002/humu.23673. PMC 6296902 . PMID  30352134. 
  8. ^ Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraumeni JF, Li FP (апрель 1998 г.). «Множественные первичные раковые заболевания у семей с синдромом Ли-Фраумени». Журнал Национального института рака . 90 (8): 606–611. doi : 10.1093/jnci/90.8.606 . PMID  9554443.
  9. ^ Zerdoumi Y, Lanos R, Raad S, Flaman JM, Bougeard G, Frebourg T и др. (июль 2017 г.). «Мутации гена TP53 зародышевой линии приводят к конститутивному дефекту связывания ДНК p53 и транскрипционному ответу на повреждение ДНК». Human Molecular Genetics . 26 (14): 2591–2602. doi :10.1093/hmg/ddx106. PMC 5886078 . PMID  28369373. 
  10. ^ ab Malkin D (2011). «Синдром Ли-Фраумени». В Levine AJ (ред.). Genes and Cancer . Том 2. стр. 475–484. doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID  21779515 . 
  11. ^ Ford JM, Hanawalt PC (сентябрь 1995 г.). «Фибробласты синдрома Ли-Фраумени, гомозиготные по мутациям p53, дефицитны в глобальной репарации ДНК, но демонстрируют нормальную транскрипционно-связанную репарацию и повышенную устойчивость к УФ-излучению». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8876–8880. doi : 10.1073/pnas.92.19.8876 . PMC 41070. PMID  7568035 . 
  12. ^ Малкин Д., Ли Ф. П., Стронг Л. К., Фраумени Дж. Ф., Нельсон CE, Ким Д. Х. и др. (ноябрь 1990 г.). «Мутации гена p53 зародышевой линии при семейном синдроме рака груди, сарком и других новообразований». Science . 250 (4985): 1233–1238. doi :10.1126/science.1978757. PMID  1978757.
  13. ^ Шривастава С., Зоу З.К., Пиролло К., Блаттнер В., Чанг Э.Х. (декабрь 1990 г.). «Передача мутировавшего гена p53 по зародышевой линии в семье, склонной к раку, с синдромом Ли-Фраумени». Nature . 348 (6303): 747–749. doi :10.1038/348747a0. PMID  2259385.
  14. ^ Li FP, Garber JE, Dreyfus MG, Blattner WA, Fraumeni JF, Sandberg AA (январь 1990 г.). «Наблюдение за семьей больных раком с in-vitro радиорезистентностью». Lancet . 335 (8682): 176–177. doi :10.1016/0140-6736(90)90056-b. PMID  1967474.
  15. ^ Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M и др. (Июль 2015 г.). «Повторный взгляд на синдром Ли-Фраумени у носителей мутации TP53». Журнал клинической онкологии . 33 (21): 2345–2352. doi :10.1200/JCO.2014.59.5728. PMID  26014290.
  16. ^ Birch JM, Heighway J, Teare MD, Kelsey AM, Hartley AL, Tricker KJ и др. (декабрь 1994 г.). «Исследования сцепления в семье Ли-Фраумени с повышенной экспрессией белка p53, но без мутации зародышевой линии в p53». British Journal of Cancer . 70 (6): 1176–1181. doi :10.1038/bjc.1994.468. PMC 2033684 . PMID  7981072. 
  17. ^ Eeles RA (январь 1993 г.). «Прогностическое тестирование на мутации зародышевой линии в гене p53: на все ли вопросы даны ответы?». European Journal of Cancer . 29A (10): 1361–1365. doi :10.1016/0959-8049(93)90001-v. PMID  8398258.
  18. ^ ab Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC и др. (июнь 2017 г.). «Рекомендации по скринингу рака у лиц с синдромом Ли-Фраумени». Clinical Cancer Research . 23 (11): e38–e45. doi :10.1158/1078-0432.CCR-17-0408. PMID  28572266.
  19. ^ Виллани А., Шор А., Вассерман Дж. Д., Стивенс Д., Ким Р. Х., Друкер Х. и др. (сентябрь 2016 г.). «Биохимическое и визуализационное наблюдение за носителями мутации TP53 зародышевой линии с синдромом Ли-Фраумени: 11-летнее наблюдение проспективного наблюдательного исследования». The Lancet. Онкология . 17 (9): 1295–1305. doi :10.1016/S1470-2045(16)30249-2. PMID  27501770.
  20. ^ Vogel WH (2017). «Синдром Ли-Фраумени». Журнал передового практического врача в онкологии . 8 (7): 742–746. PMC 6188099. PMID 30333936  . 
  21. ^ Plumridge G, Metcalfe A, Coad J, Gill P (сентябрь 2012 г.). «Роль групп поддержки в содействии семьям в преодолении генетических заболеваний и в обсуждении информации о генетическом риске». Health Expectations: An International Journal of Public Participation in Health Care and Health Policy . 15 (3): 255–266. doi :10.1111/j.1369-7625.2011.00663.x. ISSN  1369-7625. PMC 5060625. PMID 21332619  . 
  22. ^ Ассоциация LF. "Главная". Ассоциация LFS . Получено 2024-07-20 .

Дальнейшее чтение