Синдром Гурлера , также известный как мукополисахаридоз типа IH ( MPS-IH ), болезнь Гурлера и ранее гаргулизм , является генетическим заболеванием , которое приводит к накоплению крупных молекул сахара, называемых гликозаминогликанами (ГАГ), в лизосомах . Неспособность расщеплять эти молекулы приводит к широкому спектру симптомов, вызванных повреждением нескольких различных систем органов , включая, помимо прочего, нервную систему , скелетную систему , глаза и сердце .
Основной механизм — дефицит альфа-L-идуронидазы , фермента, ответственного за расщепление ГАГ. [1] : 544 Без этого фермента в организме происходит накопление дерматансульфата и гепарансульфата . Симптомы появляются в детстве, и обычно наступает ранняя смерть. Другие, менее тяжелые формы МПС I типа включают синдром Гурлер-Шейе (MPS-IHS) и синдром Шейе (MPS-IS).
Синдром Гурлер классифицируется как лизосомная болезнь накопления . Клинически он связан с синдромом Хантера (МПС II); [2] однако синдром Хантера является Х-сцепленным , тогда как синдром Гурлер является аутосомно-рецессивным .
.jpg/1280px-Corneal_Clouding_in_MPS-VI_(Maroteaux-Lamy_Syndrome).jpg)
Дети с синдромом Херлера могут казаться нормальными при рождении и проявлять симптомы в течение первых лет жизни. Симптомы различаются у разных пациентов. [ необходима цитата ]
Одной из первых аномалий, которую можно обнаружить, является огрубение черт лица; эти симптомы могут начаться в возрасте 3–6 месяцев. Голова может быть большой с выступающими лобными костями . Череп может быть удлиненным . Нос может иметь уплощенную переносицу с постоянными выделениями из носа. Глазницы могут быть широко расставлены, а глаза могут выступать из черепа. Губы могут быть большими, и пораженные дети могут постоянно держать челюсти открытыми. Аномалии скелета возникают примерно к 6 месяцам, но могут не быть клинически очевидными до 10–14 месяцев. У пациентов могут наблюдаться изнурительные деформации позвоночника и бедер, синдром запястного канала и скованность суставов. Пациенты могут иметь нормальный рост в младенчестве, но перестать расти к двум годам. Они могут не достигать роста более 4 футов (1,2 м). [ необходима цитата ]
Другие ранние симптомы могут включать паховые и пупочные грыжи . Они могут присутствовать при рождении или могут развиться в течение первых месяцев жизни. Помутнение роговицы и дегенерация сетчатки могут возникнуть в течение первого года жизни, что приводит к слепоте. Увеличение печени и селезенки является обычным явлением. Дисфункции органов не наблюдается, но отложение ГАГ в этих органах может привести к значительному увеличению размера. У пациентов также может быть диарея . Может возникнуть заболевание аортального клапана . [ необходима цитата ]
Часто встречается обструкция дыхательных путей, обычно вторичная по отношению к аномалиям шейных позвонков. [3] Могут быть частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. [ необходима цитата ]
Задержка развития может стать очевидной к возрасту 1–2 года, максимальный функциональный возраст составляет 2–4 года. Затем следует прогрессирующее ухудшение. У большинства детей развиваются ограниченные языковые способности. Смерть обычно наступает к 10 годам. [4] [5]
Дети с синдромом Херлера несут две дефектные копии гена IDUA , который был сопоставлен с сайтом 4p16.3 на хромосоме 4. Это ген, который кодирует белок идуронидазу. По состоянию на 2018 год было показано [обновлять], что более 201 различных мутаций в гене IDUA вызывают МПС I. [6]
Поскольку синдром Гурлера является аутосомно- рецессивным заболеванием, у пораженных людей есть две неработающие копии гена. Человек, рожденный с одной нормальной копией и одной дефектной копией, называется носителем . Они будут вырабатывать меньше α-L-идуронидазы, чем человек с двумя нормальными копиями гена. Однако сниженная выработка фермента у носителей остается достаточной для нормального функционирования; у человека не должно быть никаких симптомов заболевания. [ необходима цитата ]
Ген IDUA отвечает за кодирование фермента, называемого альфа-L-идуронидазой. Через гидролиз альфа-L-идуронидаза отвечает за расщепление молекулы, называемой несульфатированной альфа-L-идуроновой кислотой . Это уроновая кислота, обнаруженная в ГАГ дерматансульфате и гепарансульфате. Фермент альфа-L-идуронидаза находится в лизосомах. Без достаточной ферментативной функции эти ГАГ не могут быть переварены должным образом. [7]
Диагноз часто можно поставить с помощью клинического обследования и анализов мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой ). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или жидкостей организма в культуре на дефицит ферментов) также используются для постановки окончательного диагноза одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии хориона может подтвердить, несет ли плод копию дефектного гена или поражен ли он этим расстройством. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семье есть мукополисахаридозы, определить, несут ли они мутировавший ген, вызывающий расстройства. [ необходима цитата ]
Все члены семейства мукополисахаридозов также являются лизосомными болезнями накопления . Мукополисахаридоз типа I (МПС I) делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа являются результатом отсутствия или снижения функционирования одного и того же фермента. МПС-IH (синдром Гурлер) является наиболее тяжелым из подтипов МПС I. Два других типа — это МПС-IS ( синдром Шейе ) и МПС-IHS ( синдром Гурлер–Шейе ). [ необходима цитата ]
Из-за существенного совпадения между синдромом Гурлер, синдромом Гурлер–Шейе и синдромом Шейе некоторые источники считают эти термины устаревшими. Вместо этого МПС I можно разделить на «тяжелую» и «ослабленную» формы. [8]
В настоящее время не существует лекарства от синдрома Гурлера. Заместительная ферментная терапия с идуронидазой (Алдуразим) может улучшить функцию легких и подвижность. Она может уменьшить количество углеводов, которые неправильно хранятся в органах. Может потребоваться хирургическая коррекция деформаций рук и ног. Операция на роговице может помочь облегчить проблемы со зрением. [5]
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (ПКК) могут использоваться в качестве лечения МПС I. ТКМ от братьев и сестер с идентичными генами HLA и от родственников с похожими генами HLA может значительно улучшить выживаемость, когнитивные функции и физические симптомы. У пациентов может развиться реакция «трансплантат против хозяина »; это более вероятно у доноров, не являющихся братьями и сестрами. В исследовании 1998 года дети с донорами, идентичными HLA, имели пятилетнюю выживаемость 75%; дети с донорами, не являющимися братьями и сестрами, имели пятилетнюю выживаемость 53%. [9]
Дети часто не имеют доступа к подходящему донору костного мозга. В этих случаях UCBT от неродственных доноров может повысить выживаемость, уменьшить физические признаки заболевания и улучшить когнитивные способности. Осложнения от этого лечения могут включать реакцию «трансплантат против хозяина» . [10]
Британское исследование 2008 года показало, что средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом Гурлер составляет 8,7 лет. Для сравнения, средняя продолжительность жизни для всех форм МПС I типа составляет 11,6 лет. Пациенты, которым была успешно проведена трансплантация костного мозга, имели двухлетнюю выживаемость 68% и 10-летнюю выживаемость 64%. Пациенты, которым не была проведена трансплантация костного мозга, имели значительно сокращенную продолжительность жизни, со средним возрастом 6,8 лет. [4]
Синдром Гурлера имеет общую частоту возникновения один на 100 000. [5] В совокупности все мукополисахаридозы имеют частоту приблизительно один на каждые 25 000 рождений в Соединенных Штатах. [2]
Большой интерес представляет лечение MPS I с помощью генной терапии . В животных моделях доставка гена идуронидазы была достигнута с помощью ретровирусных , аденовирусных , аденоассоциированных вирусных и плазмидных векторов. Мыши и собаки с MPS I успешно лечились с помощью генной терапии. Большинство векторов могут исправить заболевание в печени и селезенке, а также могут исправить эффекты мозга с помощью высокой дозировки. Генная терапия улучшила выживаемость, неврологические и физические симптомы; однако у некоторых животных развились необъяснимые опухоли печени. Если проблемы безопасности будут решены, генная терапия может стать альтернативным методом лечения расстройств MPS у людей в будущем. [11]
Компания Sangamo Therapeutics со штаб-квартирой в Ричмонде, Калифорния , в настоящее время проводит клиническое исследование, включающее редактирование генов с использованием нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) для лечения МПС I. [12]
В 1919 году немецкий педиатр Гертруда Хёрлер описала синдром, включающий помутнение роговицы, аномалии скелета и умственную отсталость. Похожее заболевание «гаргулизм» было описано в 1917 году Чарльзом А. Хантером. Хёрлер не упомянула статью Хантера. Из-за перерывов в коммуникации, вызванных Первой мировой войной , вполне вероятно, что она не знала о его исследовании. Синдром Хёрлер теперь относится к МПС IH, в то время как синдром Хантера относится к МПС II. [13] [14] В 1962 году более мягкая форма МПС I была идентифицирована Шейе, что привело к обозначению синдрома Шейе. [4]