Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН-1) является одним из группы заболеваний, множественных эндокринных неоплазий , которые поражают эндокринную систему посредством развития неопластических поражений в гипофизе , паращитовидных железах и поджелудочной железе . [1] Люди, страдающие этим заболеванием, склонны к развитию множественных эндокринных и неэндокринных опухолей. [2] [3] Впервые оно было описано Полом Вермером в 1954 году. [4]
Гиперпаратиреоз присутствует у ≥ 90% пациентов. Бессимптомная гиперкальциемия является наиболее распространенным проявлением: около 25% пациентов имеют признаки нефролитиаза или нефрокальциноза. В отличие от спорадических случаев гиперпаратиреоза, диффузная гиперплазия или множественные аденомы встречаются чаще, чем одиночные аденомы.
Опухоли островковых клеток поджелудочной железы на сегодняшний день являются основной причиной смерти у лиц с МЭН-1. Опухоли встречаются у 60–80 % лиц с МЭН-1 и обычно являются многоцентровыми. Часто встречаются множественные аденомы или диффузная гиперплазия островковых клеток. Около 30 % опухолей являются злокачественными и имеют локальные или отдаленные метастазы. [5] Около 10–15 % опухолей островковых клеток возникают из β-клеток , секретируют инсулин ( инсулинома ) и могут вызывать гипогликемию натощак . Опухоли β-клеток чаще встречаются у пациентов младше 40 лет.
Большинство опухолей островковых клеток секретируют панкреатический полипептид, клиническое значение которого неизвестно. Гастрин секретируется многими не-β-клеточными опухолями (повышенная секреция гастрина при МЭН 1 также часто исходит из двенадцатиперстной кишки). Повышенная секреция гастрина увеличивает желудочную кислоту, которая может инактивировать панкреатическую липазу, что приводит к диарее и стеаторее. Повышенная секреция гастрина также приводит к пептическим язвам у > 50% пациентов с МЭН 1. Обычно язвы множественные или атипичного расположения и часто кровоточат, перфорируют или становятся непроходимыми. Язвенная болезнь может быть трудноизлечимой и осложненной. Среди пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона от 20 до 60% имеют МЭН 1.
Тяжелая секреторная диарея может развиться и вызвать истощение жидкости и электролитов при опухолях, не являющихся β-клетками. Этот комплекс, называемый синдромом водянистой диареи, гипокалиемии и ахлоргидрии ( ВИПома ), приписывается вазоактивному кишечному полипептиду, хотя другие кишечные гормоны или стимуляторы секреции (включая простагландины) могут вносить свой вклад. Гиперсекреция глюкагона , соматостатина , хромогранина или кальцитонина , эктопическая секреция АКТГ, приводящая к синдрому Кушинга , и гиперсекреция соматотропин-рилизинг-гормона (вызывающая акромегалию ) иногда возникают при опухолях, не являющихся β-клетками. Все это встречается редко при МЭН 1. [ необходима ссылка ] Нефункционирующие опухоли поджелудочной железы также встречаются у пациентов с МЭН 1 и могут быть наиболее распространенным типом панкреатодуоденальных опухолей при МЭН 1. Размер нефункционирующей опухоли коррелирует с риском метастазирования и смерти.
Опухоли гипофиза встречаются у 15–42% пациентов с МЭН 1. От 25 до 90% из них являются пролактиномами . Около 25% опухолей гипофиза секретируют гормон роста или гормон роста и пролактин. Избыток пролактина может вызвать галакторею , а избыток гормона роста вызывает акромегалию, клинически неотличимую от спорадически возникающей акромегалии. Около 3% опухолей секретируют АКТГ, вызывая болезнь Кушинга. Большинство остальных нефункциональны. Локальное расширение опухоли может вызвать нарушение зрения, головную боль и гипопитуитаризм. Опухоли гипофиза у пациентов с МЭН 1 кажутся более крупными и ведут себя более агрессивно, чем спорадические опухоли гипофиза.
Аденомы надпочечников иногда встречаются у пациентов с МЭН 1. Секреция гормонов редко изменяется в результате этого, и значение этих отклонений неясно. Карциноидные опухоли, особенно те, которые происходят из эмбриональной передней кишки (легкие, тимус), встречаются в отдельных случаях. Могут также встречаться множественные подкожные и висцеральные липомы, ангиофибромы и коллагеномы.
Люди с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа рождаются с одной мутировавшей копией гена MEN1 в каждой клетке. [6] [3] Затем, в течение их жизни, другая копия гена мутирует в небольшом количестве клеток. Эти генетические изменения приводят к отсутствию функциональных копий гена MEN1 в выбранных клетках, что позволяет клеткам делиться с небольшим контролем и образовывать опухоли. Это известно как гипотеза двух ударов Кнудсона [7] и является общей чертой, наблюдаемой при наследственных дефектах генов-супрессоров опухолей. Онкогены могут стать неопластическими только с одной активирующей мутацией, но супрессоры опухолей, унаследованные как от матери, так и от отца, должны быть повреждены, прежде чем они потеряют свою эффективность. Исключение из «гипотезы двух ударов» происходит, когда гены-супрессоры демонстрируют дозозависимый ответ, такой как ATR. [8] Точная функция MEN1 и белка менина, вырабатываемого этим геном, неизвестна, [9] но следование правилам наследования «гипотезы двух ударов» указывает на то, что он действует как супрессор опухолей.
При диагностическом обследовании лицам с комбинацией эндокринных неоплазий, предполагающих синдром MEN1, рекомендуется провести мутационный анализ гена MEN1 , если в достаточной степени соблюдены дополнительные диагностические критерии, в том числе: [1] [10]
Множественная эндокринная неоплазия или МЭН является частью группы расстройств, которые поражают сеть гормон-продуцирующих желез организма (эндокринную систему). Гормоны — это химические посредники, которые перемещаются по кровотоку и регулируют функции клеток и тканей по всему телу. Множественная эндокринная неоплазия включает опухоли по крайней мере в двух эндокринных железах ; опухоли могут также развиваться в других органах и тканях. Эти новообразования могут быть нераковыми (доброкачественными) или раковыми (злокачественными). Если опухоли становятся раковыми, некоторые случаи могут быть опасными для жизни.
Две основные формы множественной эндокринной неоплазии называются типом 1 и типом 2. Эти два типа часто путают из-за их похожих названий. Однако тип 1 и тип 2 различаются по вовлеченным генам, [1] типам вырабатываемых гормонов и характерным признакам и симптомам.
Эти расстройства значительно увеличивают риск развития множественных раковых и нераковых опухолей в таких железах, как паращитовидная железа , гипофиз и поджелудочная железа . Множественная эндокринная неоплазия возникает, когда опухоли обнаруживаются по крайней мере в двух из трех основных эндокринных желез (паращитовидная железа, гипофиз и поджелудочная железа-двенадцатиперстная кишка ). Опухоли могут также развиваться в органах и тканях, отличных от эндокринных желез. Если опухоли становятся раковыми, некоторые случаи могут быть опасными для жизни. Это расстройство поражает 1 из 30 000 человек.
Хотя с множественной эндокринной неоплазией связано множество различных типов гормонпродуцирующих опухолей, опухоли паращитовидной железы, гипофиза и поджелудочной железы наиболее часто встречаются при множественной эндокринной неоплазии типа 1. Ниже кратко описана связанная с МЭН1 повышенная активность этих трех эндокринных органов:
Лечением выбора опухолей паращитовидных желез является открытое двустороннее исследование с субтотальной (3/4) или тотальной паратиреоидэктомией. Аутоимплантация может рассматриваться в случае тотальной паратиреоидэктомии. Оптимальное время для этой операции еще не установлено, но ее должен выполнять опытный эндокринный хирург. Лечение, открытое Джозефом Шепардом в 1997-2001 годах, не обеспечивает излечения, а скорее увеличивает продолжительность жизни. Лечение требует частого мониторинга для 1 из 30 000, страдающих от MEN-1. [3]
Эндокринные опухоли поджелудочной железы лечатся хирургическим путем, а в случае злокачественного заболевания — цитотоксическими препаратами.
Опухоли гипофиза лечатся хирургическим путем (акромегалия и МБ. Кушинга) или медикаментозно (пролактиномы). [3]