Синонимичная замена (часто называемая молчащей заменой , хотя они не всегда молчаливые) — это эволюционная замена одного основания на другое в экзоне гена, кодирующего белок , при которой полученная аминокислотная последовательность не изменяется. Это возможно, поскольку генетический код является « вырожденным », что означает, что некоторые аминокислоты кодируются более чем одним кодоном из трех пар оснований ; поскольку некоторые кодоны данной аминокислоты отличаются всего на одну пару оснований от других, кодирующих ту же аминокислоту, мутация, которая заменяет «нормальное» основание одной из альтернатив, приведет к включению той же самой аминокислоты в кодон. растущая полипептидная цепь при трансляции гена. Синонимические замены и мутации, затрагивающие некодирующую ДНК , часто считают молчащими мутациями ; однако не всегда мутация молчит. [1] [2] [3] [4] [5]
Поскольку существует 22 кода для 64 кодонов, грубо говоря, мы должны ожидать, что случайная замена будет синонимом вероятности около 22/64 = 34%. Фактическая стоимость составляет около 20%. [6]
Синонимичная мутация может влиять на транскрипцию , сплайсинг , транспорт мРНК и трансляцию , любой из которых может изменить результирующий фенотип , делая синонимическую мутацию немолчащей. [3] Субстратная специфичность тРНК к редкому кодону может влиять на время трансляции и, в свою очередь , на котрансляционное сворачивание белка . [1] Это отражается в предвзятости в использовании кодонов , которая наблюдается у многих видов . Несинонимическая замена приводит к изменению аминокислоты, которое можно произвольно далее классифицировать как консервативное (замена аминокислоты со схожими физико-химическими свойствами ), полуконсервативное (например, отрицательно заряженная аминокислота на положительно заряженную ) или радикальное (совершенно разные аминокислоты). кислота).
В трансляции белка участвует набор из двадцати аминокислот . Каждая из этих аминокислот кодируется последовательностью из трех пар оснований ДНК, называемой кодоном . Потому что возможных кодонов 64, а кодируемых аминокислот (в природе) всего 20-22 и стоп-сигнал (т.е. до трех кодонов, которые не кодируют ни одну аминокислоту и известны как стоп-кодоны , что указывает на то, что трансляция должна остановиться). Некоторые аминокислоты кодируются 2, 3, 4 или 6 разными кодонами. Например, кодоны ТТТ и ТТС кодируют аминокислоту фенилаланин . Это часто называют избыточностью генетического кода . Существует два механизма избыточности: несколько разных транспортных РНК могут доставлять одну и ту же аминокислоту или одна тРНК может иметь нестандартное колебательное основание в третьем положении антикодона, которое распознает более одного основания в кодоне.
Предположим, что в приведенном выше примере с фенилаланином основание в положении 3 кодона ТТТ было заменено на C, в результате чего остался кодон ТТС. Аминокислота в этом положении белка останется фенилаланином. Следовательно, замена является синонимической.
Когда происходит синонимичная или молчащая мутация , изменение часто считается нейтральным , то есть оно не влияет на способность особи, несущей новый ген, выживать и воспроизводиться.
Синонимические изменения не могут быть нейтральными, поскольку некоторые кодоны транслируются более эффективно (быстрее и/или точнее), чем другие. Например, когда было внесено несколько синонимичных изменений в ген алкогольдегидрогеназы плодовой мухи, заменив несколько кодонов на неоптимальные синонимы, выработка кодируемого фермента была снижена [7] , и взрослые мухи показали более низкую толерантность к этанолу. [8] Многие организмы, от бактерий до животных, демонстрируют предвзятое использование определенных синонимичных кодонов. Такая предвзятость в использовании кодонов может возникать по разным причинам, как селективным, так и нейтральным. Было показано, что у Saccharomyces cerevisiae использование синонимичных кодонов влияет на стабильность сворачивания мРНК , при этом мРНК, кодирующая вторичную структуру другого белка , предпочитает разные кодоны. [9]
Другая причина, по которой синонимические изменения не всегда нейтральны, заключается в том, что последовательности экзонов, расположенные вблизи экзон-интронных границ, функционируют как сигналы сплайсинга РНК . Когда сигнал сплайсинга разрушается синонимической мутацией, экзон не появляется в конечном белке. В результате получается усеченный белок. Одно исследование показало, что около четверти синонимичных вариаций, затрагивающих экзон 12 гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза, приводят к пропуску этого экзона. [10]