Синонимическая замена (часто называемая молчаливой заменой, хотя они не всегда молчаливы) — это эволюционная замена одного основания на другое в экзоне гена, кодирующего белок , так что полученная последовательность аминокислот не изменяется. Это возможно, потому что генетический код является « вырожденным », что означает, что некоторые аминокислоты кодируются более чем одним кодоном из трех пар оснований ; поскольку некоторые кодоны для данной аминокислоты отличаются всего одной парой оснований от других, кодирующих ту же аминокислоту, мутация, которая заменяет «нормальное» основание одной из альтернатив, приведет к включению той же аминокислоты в растущую полипептидную цепь при трансляции гена. Синонимические замены и мутации, затрагивающие некодирующую ДНК , часто считаются молчаливыми мутациями ; однако не всегда мутация является молчаливой. [1] [2] [3] [4] [5]
Поскольку существует 22 кода для 64 кодонов, то примерно следует ожидать, что случайная замена будет синонимичной с вероятностью около 22/64 = 34%. Фактическое значение составляет около 20%. [6]
Синонимичная мутация может влиять на транскрипцию , сплайсинг , транспорт мРНК и трансляцию , и любая из этих мутаций может изменить результирующий фенотип , делая синонимичную мутацию немолчащей. [3] Субстратная специфичность тРНК к редкому кодону может влиять на время трансляции и, в свою очередь, на котрансляционное сворачивание белка . [1] Это отражается в смещении использования кодонов , которое наблюдается у многих видов . Несинонимичная замена приводит к изменению аминокислоты, которое может быть произвольно далее классифицировано как консервативное (изменение на аминокислоту со схожими физико-химическими свойствами ), полуконсервативное (например, отрицательно заряженная аминокислота на положительно заряженную ) или радикальное (совершенно другая аминокислота).
Трансляция белка включает набор из двадцати аминокислот . Каждая из этих аминокислот кодируется последовательностью из трех пар оснований ДНК , называемых кодоном . Поскольку существует 64 возможных кодона, но только 20-22 кодируемых аминокислот (в природе) и стоп-сигнал (т. е. до трех кодонов, которые не кодируют никакую аминокислоту и известны как стоп-кодоны , указывающие на то, что трансляция должна остановиться), некоторые аминокислоты кодируются 2, 3, 4 или 6 различными кодонами. Например, кодоны TTT и TTC оба кодируют аминокислоту фенилаланин . Это часто называют избыточностью генетического кода . Существует два механизма избыточности: несколько различных транспортных РНК могут доставлять одну и ту же аминокислоту, или одна тРНК может иметь нестандартное колебательное основание в позиции три антикодона, которое распознает более одного основания в кодоне.
В приведенном выше примере с фенилаланином предположим, что основание в позиции 3 кодона TTT было заменено на C, оставив кодон TTC. Аминокислота в этой позиции в белке останется фенилаланином. Следовательно, замена является синонимичной.
Когда происходит синонимическая или молчаливая мутация , изменение часто считается нейтральным , то есть оно не влияет на способность особи, несущей новый ген, выживать и размножаться.
Синонимы могут не быть нейтральными, поскольку некоторые кодоны транслируются более эффективно (быстрее и/или точнее), чем другие. Например, когда было введено несколько синонимичных изменений в ген алкогольдегидрогеназы плодовой мушки, изменив несколько кодонов на субоптимальные синонимы, выработка кодируемого фермента снизилась [7], а взрослые мухи показали более низкую толерантность к этанолу. [8] Многие организмы, от бактерий до животных, демонстрируют предвзятое использование определенных синонимичных кодонов. Такое смещение использования кодонов может возникать по разным причинам, некоторые из которых избирательны, а некоторые нейтральны. Было показано, что у Saccharomyces cerevisiae использование синонимичных кодонов влияет на стабильность сворачивания мРНК , при этом мРНК, кодирующая другую вторичную структуру белка, предпочитает разные кодоны. [9]
Другая причина, по которой синонимичные изменения не всегда нейтральны, заключается в том, что последовательности экзонов, близкие к границам экзон-интрон, функционируют как сигналы сплайсинга РНК . Когда сигнал сплайсинга разрушается синонимичной мутацией, экзон не появляется в конечном белке. Это приводит к усеченному белку. Одно исследование показало, что около четверти синонимичных вариаций, затрагивающих экзон 12 гена регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза, приводят к пропуску этого экзона. [10]