stringtranslate.com

Сиртуин 3

НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-3, митохондриальная, также известная как SIRT3, — это белок , который у людей кодируется геном SIRT3 [сиртуин (гомолог информации о регуляции типа молчаливого спаривания 2) 3 (S. cerevisiae)]. [5] [6] SIRT3 является членом семейства белков сиртуинов млекопитающих , которые являются гомологами дрожжевого белка Sir2. SIRT3 проявляет НАД+-зависимую деацетилазную активность.

Члены семейства сиртуинов характеризуются доменом ядра сиртуина и сгруппированы в четыре класса, а белок, кодируемый этим геном, включен в класс I семейства сиртуинов. [5] Человеческие сиртуины имеют ряд молекулярных функций и стали важными белками в старении, устойчивости к стрессу и регуляции метаболизма. Известно, что дрожжевые сиртуиновые белки регулируют эпигенетическое подавление генов и подавляют рекомбинацию рДНК . [7] Исследования показали, что в дополнение к деацетилированию белков человеческие сиртуины могут также функционировать как внутриклеточные регуляторные белки с активностью моно-АДФ- рибозилтрансферазы .

Структура

SIRT3 — это растворимый белок, расположенный в митохондриальном матриксе и содержащий пептид митохондриальной обработки на N-конце . Был решен ряд кристаллических структур человеческого SIRT3, включая апо-структуру без субстрата , структуру с пептидом, содержащим ацетиллизин его природного субстрата ацетил-КоА-синтетазы 2 , промежуточную структуру реакции, захваченную тиоацетилпептидом, и структуру с детиоацетилированной пептидной связью. [8] Эти структуры показывают конформационные изменения, вызванные двумя субстратами, необходимыми для реакции, ацетилированным субстратным пептидом и NAD + . Кроме того, исследование связывания с помощью изотермической титрационной калориметрии предполагает, что ацетилированный пептид является первым субстратом, связывающимся с SIRT3, до NAD + .

Функция

Митохондриальный

Три сиртуина, SIRT3, SIRT4 и SIRT5 , расположены в митохондриях и участвуют в регуляции метаболических процессов. Эндогенный SIRT3 — это растворимый белок, расположенный в митохондриальном матриксе. [9] Повышенная экспрессия SIRT3 в культивируемых клетках усиливает дыхание и снижает выработку активных форм кислорода. Голодание увеличивает экспрессию SIRT3 в белой и бурой жировой ткани (WAT и BAT соответственно), а повышенная экспрессия SIRT3 в бурых адипоцитах HIB1B увеличивает экспрессию PGC-1α и UCP1 , что предполагает роль SIRT3 в адаптивном термогенезе BAT. BAT отличается от WAT, поскольку содержит большое количество митохондрий и важна для термогенеза у грызунов. Термогенез в BAT опосредован разобщающим белком 1 (UCP1), который вызывает утечку протонов и тем самым генерирует тепло вместо АТФ. Отсутствуют механистические данные о том, как SIRT3 влияет на термогенез в BAT, и неизвестно, влияет ли SIRT3 напрямую на активность UCP1.

Помимо контроля метаболизма на уровне транскрипции, сиртуины также напрямую контролируют активность метаболических ферментов. У Salmonella enterica бактериальный сиртуин CobB регулирует активность фермента ацетил-коэнзим А ( ацетил-КоА ) синтетазы . Как упоминалось выше, ортологи ацетил-КоА синтетазы существуют в цитоплазме (AceCS1) и в митохондриях (AceCS2) млекопитающих. Присутствие сиртуиндеацетилазы SIRT3 в митохондриальном матриксе предполагает существование ацетилированных лизином митохондриальных белков. Действительно, SIRT3 деацетилирует и активирует митохондриальную ацетил-КоА синтетазу млекопитающих (AceCS2). Кроме того, SIRT3 и AceCS2 обнаружены в комплексе друг с другом, что предполагает критическую роль SIRT3 в контроле активности AceCS2.

Активация фермента NMNAT2 , который катализирует важный этап в пути биосинтеза никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) с помощью SIRT3, может быть средством ингибирования дегенерации и дисфункции аксонов. [10]

Ядерный

В дополнение к его сообщаемой митохондриальной функции, некоторые исследователи предположили, что существует очень небольшой пул активного ядерного SIRT3. Сообщается, что этот пул состоит из длинной формы SIRT3 и, как предполагается, имеет активность гистондеацетилазы . [11] Наблюдение, что SIRT3 имеет ядерную активность, пришло из отчета о том, что SIRT3 защищает кардиомиоциты от стресс-опосредованной клеточной смерти, и что этот эффект был обусловлен деацетилированием ядерного фактора, Ku-70 . [12]

Клиническое значение

Старение

Существует сильная связь между аллелями SIRT3 и долголетием у мужчин. [13]

Активация SIRT3 подавляет апоптоз , приводящий к возрастной макулярной дегенерации . [10] SIRT3 индуцирует митофагию , подавляя гибель клеток, и, таким образом, может использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний . [10]

Канцерогенез

Существует значительное количество опубликованной литературы, предполагающей сильную механистическую связь между функцией митохондрий , старением и канцерогенезом. [13] SIRT3 подавляет рак, зависящий от гликолиза , но способствует раку, зависящему от окислительного фосфорилирования . [10]

Sirt3 функционирует как митохондриальный белок- супрессор опухолей . Хотя некоторые данные приписывают активность SIRT3 в обходе остановки роста в клетках карциномы мочевого пузыря посредством регуляции p53 в митохондриях. [14] Поврежденная и аберрантная митохондриальная функция, похожая на мутации генов, может быть ранним событием, которое в конечном итоге приводит к развитию рака. У мышей, генетически измененных для удаления Sirt3, развиваются опухоли молочной железы, положительные по рецепторам эстрогена и прогестерона (ER/PR). В образцах опухолей от женщин с раком молочной железы экспрессия SIRT3 была снижена по сравнению с нормальными тканями молочной железы. Таким образом, модель нокаута Sirt3 может быть использована для исследования развития опухолей молочной железы, положительных по рецепторам ER/PR. [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000142082 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025486 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: сиртуин SIRT3 (гомолог информации о молчаливом типе спаривания 2) 3 (S. cerevisiae)".
  6. ^ Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (август 2002 г.). «Человеческий гомолог молчаливого информационного регулятора (Sir)2 hSIRT3 является митохондриальной никотинамидадениндинуклеотид-зависимой деацетилазой». Journal of Cell Biology . 158 (4): 647–57. doi :10.1083/jcb.200205057. PMC 2174009 . PMID  12186850. 
  7. ^ Gartenberg MR, Smith JS (август 2016 г.). «Основы транскрипционно молчащего хроматина в Saccharomyces cerevisiae». Genetics . 203 (4): 1563–1599. doi :10.1534/genetics.112.145243. PMC 4981263 . PMID  27516616. 
  8. ^ PDB : 3GLR , 3GLS , 3GLT , 3GLU ; Jin L, Wei W, Jiang Y, Peng H, Cai J, Mao C, Dai H, Choy W, Bemis JE, Jirousek MR, Milne JC, Westphal CH, Perni RB (сентябрь 2009 г.). «Кристаллические структуры человеческого SIRT3, демонстрирующие конформационные изменения, вызванные субстратом». J. Biol. Chem . 284 ( 36): 24394–405. doi : 10.1074/jbc.M109.014928 . PMC 2782032. PMID  19535340. 
  9. ^ Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (октябрь 2002 г.). «SIRT3, гомолог человеческого SIR2, является НАД-зависимой деацетилазой, локализованной в митохондриях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13653–58. Bibcode : 2002PNAS...9913653O. doi : 10.1073/pnas.222538099 . PMC 129731. PMID  12374852 . 
  10. ^ abcd Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). «Митохондриальный сиртуин 3: новая возникающая биологическая функция и терапевтическая цель». Theranostics . 10 (18): 8315–8342. doi :10.7150/thno.45922. PMC 7381741 . PMID  32724473. 
  11. ^ Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (апрель 2007 г.). «SirT3 — это ядерная NAD+-зависимая гистондеацетилаза, которая перемещается в митохондрии при клеточном стрессе». Genes Dev . 21 (8): 920–28. doi :10.1101/gad.1527307. PMC 1847710. PMID  17437997 . 
  12. ^ Sundaresan NR, Samant SA, Pillai VB, Rajamohan SB, Gupta MP (август 2008 г.). «SIRT3 — это стресс-чувствительная деацетилаза в кардиомиоцитах, которая защищает клетки от стресс-опосредованной клеточной смерти путем деацетилирования Ku-70». Mol. Cell. Biol . 28 (20): 6384–401. doi :10.1128/MCB.00426-08. PMC 2577434. PMID 18710944  . 
  13. ^ ab Беллицци Д., Роуз Г., Кавальканте П., Ковелло Г., Дато С., Де Ранго Ф., Греко В., Маджолини М., Ферако Е. Мари В., Франчески С., Пассарино Г., Де Бенедиктис Г. (февраль 2005 г.). «Новый энхансер VNTR в гене SIRT3, гомологе SIR2 человека, связан с выживанием в старших возрастах». Геномика . 85 (2): 258–63. дои : 10.1016/j.ygeno.2004.11.003. ПМИД  15676284.
  14. ^ Li S, Banck M, Mujtaba S, Zhou MM, Sugrue MM, Walsh MJ (2010). "Остановка роста, вызванная p53, регулируется митохондриальной деацетилазой SirT3". PLOS ONE . 5 (5): e10486. Bibcode : 2010PLoSO...510486L. doi : 10.1371/journal.pone.0010486 . PMC 2864751. PMID  20463968 . 
  15. ^ Kim HS, Patel K, Muldoon-Jacobs K, Bisht KS, Aykin-Burns N, Pennington JD, van der Meer R, Nguyen P, Savage J, Owens KM, Vassilopoulos A, Ozden O, Park SH, Singh KK, Abdulkadir SA, Spitz DR, Deng CX, Gius D (январь 2010 г.). «SIRT3 — это локализованный в митохондриях опухолевый супрессор, необходимый для поддержания митохондриальной целостности и метаболизма во время стресса». Cancer Cell . 17 (1): 41–52. doi :10.1016/j.ccr.2009.11.023. PMC 3711519 . PMID  20129246. 

Дальнейшее чтение