Фолдамер

Цепная молекула, которая сворачивается предсказуемым образом в растворе

Кристаллическая структура фолдамера описана в ^[1] .

Динамический вид альфа-бета-фолдамера

В химии фолдамер — это дискретная цепочечная молекула ( олигомер ), которая сворачивается в конформационно упорядоченное состояние в растворе . Это искусственные молекулы, которые имитируют способность белков , нуклеиновых кислот и полисахаридов сворачиваться в четко определенные конформации, такие как α-спирали и β-слои . Структура фолдамера стабилизируется нековалентными взаимодействиями между несмежными мономерами . ^{[2] [3]} Фолдамеры изучаются с главной целью проектирования больших молекул с предсказуемыми структурами. Изучение фолдамеров связано с темами молекулярной самосборки , молекулярного распознавания и химии хозяин-гость .

Дизайн

Диаграмма свободной энергии складывания фолдамера.

Фолдамеры могут различаться по размеру, но они определяются наличием нековалентных, несмежных взаимодействий. Это определение исключает молекулы, такие как поли(изоцианаты) (обычно известные как полиуретан ) и поли(пролины), поскольку они надежно складываются в спирали из-за смежных ковалентных взаимодействий. ^[4] Фолдамеры имеют динамическую реакцию складывания (развернутый → сложенный), в которой большая макроскопическая складчатость вызвана сольвофобными эффектами (гидрофобный коллапс), в то время как конечное энергетическое состояние сложенного фолдамера обусловлено нековалентными взаимодействиями. Эти взаимодействия работают совместно, образуя наиболее стабильную третичную структуру, поскольку полностью сложенные и развернутые состояния более стабильны, чем любое частично сложенное состояние. ^[5]

Прогнозирование складывания

Структуру фолдамера часто можно предсказать по его первичной последовательности . Этот процесс включает динамическое моделирование равновесий сворачивания на атомном уровне при различных условиях. Этот тип анализа может быть применен и к небольшим белкам; однако, по состоянию на 2024 год, вычислительная технология неспособна моделировать все, кроме самых коротких последовательностей. ^[6]

Путь сворачивания фолдамера может быть определен путем измерения отклонения от экспериментально определенной предпочтительной структуры при различных термодинамических и кинетических условиях. Изменение структуры измеряется путем вычисления среднеквадратичного отклонения от положения атома основной цепи предпочтительной структуры. Структура фолдамера при различных условиях может быть определена вычислительно, а затем проверена экспериментально. Изменения температуры, вязкости растворителя , давления , pH и концентрации соли могут дать ценную информацию о структуре фолдамера. Измерение кинетики сворачивания, а также равновесий сворачивания позволяет наблюдать влияние этих различных условий на структуру фолдамера. ^[6]

Растворители часто влияют на сворачивание. Например, путь сворачивания, включающий гидрофобный коллапс, будет сворачиваться по-разному в неполярном растворителе. Это различие обусловлено тем, что разные растворители стабилизируют разные промежуточные продукты пути сворачивания, а также разные конечные структуры фолдамеров на основе межмолекулярных нековалентных взаимодействий. ^[6]

Нековалентные взаимодействия

Нековалентные межмолекулярные взаимодействия, хотя и малы по отдельности, в совокупности изменяют химические реакции в основных направлениях. Ниже перечислены общие межмолекулярные силы, которые химики использовали для проектирования фолдамеров.

• Водородные связи (особенно с пептидными связями )
• укладка числа Пи
• Сольвофобные эффекты, приводящие к гидрофобному коллапсу
• Силы Ван-дер-Ваальса
• Электростатическое притяжение

Обычные конструкции

Фолдамеры подразделяются на три категории: пептидомиметические фолдамеры, нуклеотидомиметические фолдамеры и абиотические фолдамеры. Пептидомиметические фолдамеры — это синтетические молекулы, которые имитируют структуру белков, в то время как нуклеотидомиметические фолдамеры основаны на взаимодействиях в нуклеиновых кислотах. Абиотические фолдамеры стабилизируются ароматическими и заряд-переносящими взаимодействиями, которые обычно не встречаются в природе. ^[2] Три конструкции, описанные ниже, отклоняются от строгого определения фолдамера Мура ^{[3] , которое исключает спиральные фолдамеры.}

Пептидомиметический

Пептидомиметические фолдамеры часто нарушают ранее упомянутое определение фолдамеров, поскольку они часто принимают спиральные структуры. Они представляют собой важную веху в исследовании фолдамеров благодаря своей конструкции и возможностям. ^{[7] [8]} Самые большие группы пептидомиметиков состоят из β - пептидов , γ-пептидов и δ-пептидов, а также возможных мономерных комбинаций. ^[8] Аминокислоты этих пептидов отличаются только одним (β), двумя (γ) или тремя (δ) метиленовыми атомами углерода, однако структурные изменения были значительными. Эти пептидные последовательности тщательно изучаются, поскольку контроль последовательности приводит к надежному прогнозированию сворачивания. Кроме того, с несколькими метиленовыми атомами углерода между карбоксильными и аминоконцами фланкирующих пептидных связей можно спроектировать различные боковые цепи R-групп . Один из примеров новизны β-пептидов можно увидеть в выводах Рейзера и его коллег. ^[9] Используя гетероолигопептид, состоящий из α-аминокислот и цис-β-аминоциклопропанкарбоновых кислот (цис-β-ACC), они обнаружили образование спиральных последовательностей в олигомерах длиной всего в семь остатков и определили конформацию в пяти остатках, что является уникальным качеством для пептидов, содержащих циклические β-аминокислоты. ^{[10] [11] [12] [13]}

Нуклеотидомиметик

Нуклеотидомиметики обычно не квалифицируются как фолдамеры. Большинство из них разработаны для имитации отдельных оснований ДНК, нуклеозидов или нуклеотидов с целью неспецифического воздействия на ДНК. ^{[14] [15] [16]} Они имеют несколько различных медицинских применений, включая противораковые , противовирусные и противогрибковые .

Абиотический

Сворачивание и координация олигопиррола

Абиотические фолдамеры — это снова органические молекулы, предназначенные для демонстрации динамического сворачивания. Они используют несколько известных ключевых межмолекулярных взаимодействий, оптимизированных их дизайном. Одним из примеров являются олигопирролы, которые организуются при связывании анионов, таких как хлорид, посредством водородных связей (см. рисунок). Сворачивание индуцируется в присутствии аниона: в противном случае полипиррольные группы имеют мало конформационных ограничений. ^{[17] [18]}

Другие примеры

• Олигомеры м -фениленэтинилена сворачиваются в спиральную конформацию под действием сольвофобных сил и ароматических стековых взаимодействий.
• β-пептиды состоят из аминокислот, содержащих дополнительный CH
  ₂единица между амином и карбоновой кислотой . Они более устойчивы к ферментативному расщеплению и, как было показано, обладают антимикробной активностью.
• Пептоиды представляют собой N -замещенные полиглицины, которые используют стерические взаимодействия для сворачивания в спиральные структуры, подобные полипролину I типа. ^[19]
• Эдамеры, которые сворачиваются в водных растворах под действием гидрофобных и ароматических стековых взаимодействий.
• Ароматические олигоамидные фолдамеры. Эти примеры являются одними из самых крупных и наиболее структурно охарактеризованных фолдамеров. ^[20]
• Ариламидные фолдамеры, ^[21] такие как брилацидин .

Ссылки

1. Лен, Жан-Мари и др. (2003). «Молекулярные цепи, кодируемые спиральностью: эффективный доступ по пути гидразона и структурные особенности». Helv. Chim. Acta . 86 (5): 1598–1624. doi :10.1002/hlca.200390137.
2. «Фолдамеры: структура, свойства и применение» Стефан Хехт, Иван Хук, ред. Wiley-VCH, Вайнхайм, 2007. ISBN 9783527315635. 
3. Hill, DJ; Mio, MJ; Prince, RB; Hughes, TS; Moore, JS (2001). «Полевое руководство по фолдамерам». Chem. Rev. 101 ( 12): 3893–4012. doi :10.1021/cr990120t. PMID  11740924.
4. Грин, ММ; Парк, Дж.; Сато, Т.; Терамото, А.; Лифсон, С.; Селингер, Р.Л.Б.; Селингер, Дж.В. (1999). «Макромолекулярный путь к хиральной амплификации». Angew. Chem. Int. Ed . 38 (21): 3138–3154. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19991102)38:21<3138::AID-ANIE3138>3.0.CO;2-C. PMID  10556885.
5. Gellman, SH (1998). «Foldamers: A Manifesto». Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r.
6. van Gunsteren, Wilfred F. (2007). Foldamers: Structure, Properties, and Applications; Simulation of Folding Equilibria . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. pp. 173–192. doi :10.1002/9783527611478.ch6.
7. Анслин и Догерти, Современная физическая органическая химия, University Science Books, 2006, ISBN 978-1-891389-31-3 
8. Мартинек, ТА; Фулоп, Ф. (2012). «Пептидные фолдамеры: наращивание разнообразия». Chem. Soc. Rev. 41 ( 2): 687–702. doi :10.1039/C1CS15097A. PMID  21769415.
9. De Pol, S.; Zorn, C.; Klein, CD; Zerbe, O.; Reiser, O. (2004). «Удивительно стабильные спиральные конформации в альфа/бета-пептидах путем включения цис-бета-аминоциклопропата карбоновых кислот». Angew. Chem. Int. Ed . 43 (4): 511–514. doi :10.1002/anie.200352267. PMID  14735548.
10. Сибах, Д.; Бек, АК; Бирбаум, диджей; хим. Биодив., 2004, 1, 1111-1239.
11. Зеебах, Д.; Бек, АК; Бирбаум, Д.Дж. (2004). «Химические и биологические исследования B-олигоаргининов». Химия и биоразнообразие . 1 (1): 1111–1239. doi :10.1002/cbdv.200490014. PMID  17191776. S2CID  45258727.
12. Низами, Билал. "FoldamerDB: База данных фолдамеров". foldamerdb.ttk.hu . Получено 06.07.2020 .
13. Низами, Билал; Беречки-Сакаль, Дороттья; Варро, Николетт; эль Баттиуи, Камаль; Нагарадж, Винеш У.; Сигьярто, Имола Сс; Мандити, Иштван; Беке-Сомфаи, Тамаш (08 января 2020 г.). «FoldamerDB: база данных пептидных фолдамеров». Исследования нуклеиновых кислот . 48 (Д1): Д1122–Д1128. дои : 10.1093/nar/gkz993 . ISSN  0305-1048. ПМК 7145536 . ПМИД  31686102. 
14. Longley, DB; Harkin DP; Johnston PG (май 2003 г.). «5-фторурацил: механизмы действия и клинические стратегии». Nat. Rev. Cancer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
15. Секрист, Джон (2005). «Нуклеозиды как противораковые агенты: от концепции до клиники». Серия симпозиумов по нуклеиновым кислотам . 49 (49): 15–16. doi : 10.1093/nass/49.1.15 . PMID  17150610.
16. Рапапорт, Э.; Фонтейн Дж. (1989). «Противораковая активность адениновых нуклеотидов у мышей опосредуется расширением пулов АТФ эритроцитов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (5): 1662–1666. Bibcode :1989PNAS...86.1662R. doi : 10.1073/pnas.86.5.1662 . PMC 286759 . PMID  2922403. 
17. Сесслер, Дж. Л.; Сир, М.; Линч, В. (1990). "Синтетические и структурные исследования сапфирина, 22-пи-электронного пентапиррольного "расширенного порфирина"". J. Am. Chem. Soc . 112 (7): 2810. doi : 10.1021/ja00163a059.
18. Juwarker, H.; Jeong, KS. (2010). «Анион-контролируемые фолдамеры». Chem. Soc. Rev. 39 ( 10): 3664–3674. doi :10.1039/b926162c. PMID  20730154.
19. Angelici, G.; Bhattacharjee, N.; Roy, O.; Faure, S.; Didierjean, C.; Jouffret, L.; Jolibois, F.; Perrin, L.; Taillefumier, C. (2016). «Слабые взаимодействия остова CH⋯O=C и боковой цепи t Bu⋯ t Bu London помогают способствовать сворачиванию спирали ахиральных пептоидов N t Bu». Chemical Communications . 52 (24): 4573–4576. doi :10.1039/C6CC00375C. hdl : 11568/837881 . PMID  26940758.
20. Delsuc, Nicolas; Massip, Stéphane; Léger, Jean-Michel; Kauffmann, Brice; Huc, Ivan (9 марта 2011 г.). «Относительные конформации спираль-спираль в разветвленных ароматических олигоамидных фолдамеров». Журнал Американского химического общества . 133 (9): 3165–3172. doi :10.1021/ja110677a. PMID  21306159.
21. De novo дизайн и активность in vivo конформационно ограниченных антимикробных ариламидных фолдамеров. Choi. 2009

Дальнейшее чтение

• Иван Гук; Стефан Хехт (2007). Фолдамеры: структура, свойства и применение. Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31563-5.
• Goodman CM, Choi S, Shandler S, DeGrado WF (2007). «Фолдамеры как универсальные каркасы для проектирования и эволюции функции». Nat. Chem. Biol . 3 (5): 252–62. doi :10.1038/nchembio876. PMC  3810020 . PMID  17438550.

Обзоры

1. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: a manifesto" (PDF) . Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r. Архивировано из оригинала (PDF) 2008-05-13.
2. ^ Zhang DW, Zhao X, Hou JL, Li ZT (2012). «Ароматические амидные фолдамеры: структуры, свойства и функции». Chem. Rev. 112 ( 10): 5271–5316. doi :10.1021/cr300116k. PMID  22871167.
3. ^ Juwarker, H.; Jeong, KS. (2010). «Анион-контролируемые фолдамеры». Chem. Soc. Rev. 39 ( 10): 3664–3674. doi :10.1039/b926162c. PMID  20730154.