Следовые амины представляют собой эндогенную группу агонистов рецептора 1, ассоциированного с следовыми аминами (TAAR1) [1] – и, следовательно, моноаминергических нейромодуляторов [2] [3] [4] – которые структурно и метаболически связаны с классическими моноаминовыми нейротрансмиттерами . [5] По сравнению с классическими моноаминами они присутствуют в следовых концентрациях. [5] Они распределены гетерогенно по всему мозгу млекопитающих и периферическим нервным тканям и демонстрируют высокие скорости метаболизма . [5] [6] Хотя они могут синтезироваться в родительских системах моноаминовых нейротрансмиттеров , [7] есть данные, которые предполагают, что некоторые из них могут включать свои собственные независимые нейротрансмиттерные системы. [2]
Следовые амины играют важную роль в регуляции количества моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптической щели моноаминовых нейронов с локализованным TAAR1 . [6] Они оказывают хорошо охарактеризованные пресинаптические амфетаминоподобные эффекты на эти моноаминовые нейроны посредством активации TAAR1 ; [3] [4] в частности, активируя TAAR1 в нейронах, они способствуют высвобождению [примечание 1] и предотвращают обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров из синаптической щели, а также подавляют нейронную активность . [6] [8] Фенэтиламин и амфетамин обладают аналогичной фармакодинамикой в дофаминовых нейронах человека , поскольку оба соединения вызывают отток из везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2) [7] [9] и активируют TAAR1 с сопоставимой эффективностью. [6]
Подобно дофамину , норадреналину и серотонину , следовые амины были вовлечены в широкий спектр расстройств аффекта и познания у человека, таких как СДВГ , [3] [4] [10] депрессия [3] [4] и шизофрения , [2] [3] [4] и другие. [3] [4] [10] Следовая аминергическая гипофункция особенно актуальна для СДВГ , поскольку концентрации фенэтиламина в моче и плазме значительно ниже у людей с СДВГ по сравнению с контрольной группой, а два наиболее часто назначаемых препарата для лечения СДВГ, амфетамин и метилфенидат , увеличивают биосинтез фенэтиламина у людей с СДВГ, поддающихся лечению. [3] [11] Систематический обзор биомаркеров СДВГ также показал, что уровни фенэтиламина в моче могут быть диагностическим биомаркером СДВГ. [11]
К следовым аминам человека относятся:
Хотя сами по себе классические моноамины норадреналин , серотонин и гистамин не являются следовыми аминами , они являются частичными агонистами человеческого рецептора TAAR1; [6] дофамин является высокоаффинным агонистом человеческого TAAR1. [8] [17] [18] N -метилтриптамин и N , N -диметилтриптамин являются эндогенными аминами у людей, однако их связывание с человеческим TAAR1 не было определено по состоянию на 2015 год. [2][обновлять]
Следовые амины так называются, потому что они присутствуют в нервной системе в следовых или очень малых концентрациях. [19] Эти концентрации намного ниже, чем у классических моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин и норадреналин. [19] Однако быстрый метаболический оборот следовых аминов, являющийся следствием сильной восприимчивости к моноаминоксидазам , предполагает, что они могут присутствовать в виде химических синапсов в гораздо более высоких концентрациях, чем предсказывалось измерениями устойчивого состояния. [19]
Подробный обзор рецепторов, связанных со следовыми аминами , в котором особенно хорошо обсуждается историческая эволюция этого исследования, был сделан Гранди. [20]
1, ассоциированный со следовыми аминами (TAAR1), представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), который реагирует на широкий спектр агонистов, включая эндогенные следовые амины, ...
изменения следовых аминов, в частности ПЭ, были определены как возможный фактор возникновения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что ПЭ вызывает гиперактивность и агрессию, два основных клинических признака СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом ПЭ [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническое применение при СДВГ, являются хорошими лигандами для рецепторов следовых аминов [2]. Возможное значение в этом аспекте имеет модафанил, который показал благоприятные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность ПЭ в TAAR1 [102]. Напротив, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал низкую эффективность в рецепторе TAAR1 [2]. В этом отношении стоит отметить, что улучшение функционирования в TAAR1, наблюдаемое при модафаниле, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102].
Недавно были получены более прямые доказательства роли следовых аминов в СДВГ. Сообщалось, что уровни ПЭ в моче снижаются у пациентов с СДВГ по сравнению как с контрольной группой, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Недавно также были получены доказательства снижения уровней ПЭ в мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, сообщалось о снижении уровней метаболита ПЭ фенилуксусной кислоты и предшественников фенилаланина и тирозина в моче и плазме, а также о снижении тирамина в плазме [103]. После лечения метилфенидатом у пациентов, которые отреагировали положительно, наблюдалась нормализация мочевого ПЭ, в то время как у неотвечающих пациентов не наблюдалось никаких изменений по сравнению с исходными значениями [105].
Помимо основного метаболического пути, ТА также могут быть преобразованы неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) [22] и фенилэтаноламин N-метилтрансферазой (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (например, синефрин [14], N-метилфенилэтиламин и N-метилтирамин [15]), которые проявляют схожую активность на TAAR1 (TA1) в качестве своих первичных аминных предшественников... Как дофамин, так и 3-метокситирамин, которые не подвергаются дальнейшему N-метилированию, являются частичными агонистами TAAR1 (TA1). ...
Нарушение регуляции уровней ТА было связано с несколькими заболеваниями, что выделяет соответствующих членов семейства TAAR в качестве потенциальных целей для разработки лекарств. В этой статье мы сосредоточимся на значимости ТА и их рецепторов для расстройств, связанных с нервной системой, а именно шизофрении и депрессии; Однако ТА также связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышенных уровнях β-ПЭА в плазме у пациентов, страдающих острой шизофренией [37] и повышенном выделении β-ПЭА с мочой у параноидальных шизофреников [38], что подтверждает роль ТА в шизофрении. В результате этих исследований β-ПЭА был назван «эндогенным амфетамином» организма [39]
Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих с помощью моноаминоксидазы (МАО; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (рис. 2) ... Он дезаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не те, которые связаны в пузырьках хранения симпатического нейрона ... Аналогично, β-PEA не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для МАО-B, который не обнаруживается в кишечнике ...
Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем для классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина, но их скорости синтеза эквивалентны таковым для норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость оборота (Berry, 2004). Уровни эндогенных внеклеточных тканей следовых аминов, измеренные в мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Такие низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада...
[Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно было бы идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетического фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC).
TAAR1 является высокоаффинным рецептором для METH/AMPH и DA
Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается во многом загадочной, было отмечено, что уровни следовых аминов могут быть изменены при различных расстройствах человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром Туретта и фенилкетонурию (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). Обычно считалось, что следовые амины влияют на моноаминовую систему косвенно, через взаимодействие с переносчиками плазматической мембраны [такими как переносчик дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярным хранилищем (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
Более того, мыши с дефицитом DAT представляют собой модель для исследования ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность, особенность амфетаминов, которая, как полагают, важна для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее изученный агонист TAAR1, β-PEA, разделяет способность амфетамина вызывать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004).
Кроме того, если TAAR1 может быть доказан как медиатор некоторых действий амфетамина in vivo, разработка новых селективных агонистов и антагонистов TAAR1 может обеспечить новый подход к лечению состояний, связанных с амфетамином, таких как зависимость и/или расстройства, при которых амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин остается наиболее эффективным фармакологическим средством при СДВГ в течение многих лет, следует изучить потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве.
Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для метаанализа ПЭА и СДВГ, три исследования
20,57,58
подтвердили, что уровни ПЭА в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой. ... Введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметному увеличению выделения ПЭА с мочой,
20,60
что позволяет предположить, что лечение СДВГ нормализует уровень ПЭА. ... Аналогичным образом, уровень биогенных следовых аминов мочи ПЭА может быть биомаркером для диагностики СДВГ,
20,57,58
эффективности лечения,
20,60
и связан с симптомами невнимательности.59 ... Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы до 30 мг/день цинка были безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения
37
% снижения оптимальной дозы амфетамина при приеме 30 мг цинка в
день.110
Ранжирование по силе действия
тирамин > β-фенилэтиламин > октопамин = дофамин