В медицинской генетике сложная гетерозиготность — это состояние наличия двух или более гетерогенных рецессивных аллелей в определенном локусе, которые могут вызывать генетическое заболевание в гетерозиготном состоянии; то есть организм является сложной гетерозиготой, когда у него есть два рецессивных аллеля для одного и того же гена, но эти два аллеля отличаются друг от друга (например, оба аллеля могут быть мутированы, но в разных местах). Сложная гетерозиготность отражает разнообразие мутационной базы для многих аутосомно-рецессивных генетических заболеваний; мутации в большинстве генов, вызывающих заболевания, возникали много раз. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, которые имеют два неродственных аллеля, которые технически являются гетерозиготами , но оба аллеля дефектны. [ необходима цитата ]
Эти расстройства часто лучше всего известны в некоторой классической форме, такой как гомозиготный рецессивный случай определенной мутации , которая широко распространена в некоторой популяции. В своих сложных гетерозиготных формах заболевание может иметь более низкую пенетрантность , поскольку вовлеченные мутации часто менее пагубны в сочетании, чем для гомозиготного человека с классическими симптомами заболевания. В результате сложные гетерозиготы часто заболевают в более позднем возрасте, с менее тяжелыми симптомами. Хотя сложная гетерозиготность как причина генетических заболеваний подозревалась гораздо раньше, широкое подтверждение этого явления было невозможным до 1980-х годов, когда методы полимеразной цепной реакции для амплификации ДНК сделали экономически эффективным секвенирование генов и идентификацию полиморфных аллелей. [ необходима цитата ]
Сложная гетерозиготность является одной из причин вариаций в генетических заболеваниях. Диагностика и номенклатура таких расстройств иногда отражают историю, поскольку большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стала доступна генетическая диагностика. Некоторые генетические расстройства на самом деле представляют собой семейство связанных расстройств, которые происходят в одном и том же метаболическом пути или в связанных путях. Соглашения об именовании для заболевания были установлены до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика. [ необходима цитата ]
Например, гемохроматоз — это название нескольких различных наследственных заболеваний с одинаковым результатом — избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают сбой в метаболическом пути, связанном с метаболизмом железа , однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и несколько таких мутаций стали широко распространенными в некоторых популяциях. Тот факт, что задействованы несколько локусов, является основной причиной различных форм гемохроматоза и его результата. Эта вариация вызвана не сложной гетерозиготностью, а скорее тем фактом, что несколько различных дефектов ферментов могут вызывать заболевание. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживаются у гомозигот по наиболее распространенной мутации в гене HFE . [1] Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует вероятность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, из которых один является распространенной или классической мутацией, а другой — редкой или даже новой. [2]
Для некоторых генетических заболеваний экологические кофакторы являются важным фактором, определяющим изменчивость и исход. В случае гемохроматоза пенетрантность неполная, даже для классической мутации HFE, и зависит от пола, диеты и поведения, такого как употребление алкоголя. Составные гетерозиготы часто наблюдаются только через субклинические симптомы, такие как избыток железа. Заболевание редко наблюдается у таких составных гетерозигот, если только не присутствуют другие причинные факторы (например, алкоголизм ). В результате составная гетерозиготность для гемохроматоза может быть более распространенной, чем предполагает диагностика, основанная на патологии. [3]
Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой единую точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тея-Сакса , GM2-ганглиозидоз, вариант AB и болезнь Сандхоффа могли бы быть легко определены вместе как одно заболевание, поскольку три расстройства связаны с отказом одного и того же фермента и имеют одинаковый результат. Однако эти три были обнаружены и названы отдельно, и каждое представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента. Для всех трех расстройств составная гетерозиготность отвечает за вариантные формы. Например, как TSD, так и болезнь Сандхоффа имеют более распространенную инфантильную форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, которые встречаются редко, обычно вызываются наследованием двух неродственных аллелей, из которых один обычно является классической мутацией, а другой — редкой или даже новой. [ необходима цитата ]