stringtranslate.com

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия ( ФКУ ) — это врожденное нарушение обмена веществ , которое приводит к снижению метаболизма аминокислоты фенилаланина . [3] Нелеченная ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . [1] [7] Она также может привести к затхлому запаху и более светлой коже. [1] Ребенок, рожденный матерью, у которой плохо лечили ФКУ, может иметь проблемы с сердцем, маленькую голову и низкий вес при рождении . [1]

Фенилкетонурия — это наследственное генетическое заболевание. Оно вызывается мутациями в гене PAH , что может привести к неэффективной или нефункциональной фенилаланингидроксилазе , ферменту, ответственному за метаболизм избыточного фенилаланина. Это приводит к накоплению диетического фенилаланина до потенциально токсичных уровней. Это аутосомно-рецессивное заболевание , что означает, что обе копии гена должны мутировать для развития заболевания. Существует два основных типа: классическая ФКУ и вариантная ФКУ, в зависимости от того, сохраняется ли какая-либо функция фермента. У тех, у кого есть одна копия мутировавшего гена, обычно нет симптомов. [1] Во многих странах действуют программы скрининга новорожденных на это заболевание. [3]

Лечение заключается в диете, которая (1) содержит мало продуктов, содержащих фенилаланин, и которая (2) включает специальные добавки. Младенцы должны использовать специальную смесь с небольшим количеством грудного молока . Диету следует начинать как можно раньше после рождения и продолжать в течение всей жизни. [2] Люди, которым поставили диагноз рано и которые придерживаются строгой диеты, могут иметь нормальное здоровье и нормальную продолжительность жизни . Эффективность контролируется с помощью периодических анализов крови. [5] Лекарство сапроптерина дигидрохлорид может быть полезным в некоторых случаях. [2]

Фенилкетонурия поражает примерно 1 из 12 000 младенцев. [6] Мужчины и женщины страдают ею в равной степени. [8] Заболевание было открыто в 1934 году Иваром Асбьёрном Фёллингом , а важность диеты была определена в 1935 году. [9] По состоянию на 2023 год генетическая терапия , направленная на прямое восстановление активности ПАУ печени, является перспективной и активной областью исследований. [10]

Признаки и симптомы

Аномально маленькая голова (микроцефалия)

Нелеченная ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . Это также может привести к затхлому запаху и более светлой коже. Ребенок, рожденный матерью, которая плохо лечила ФКУ, может иметь проблемы с сердцем, маленькую голову и низкий вес при рождении . [1]

Поскольку организм матери способен расщеплять фенилаланин во время беременности, дети с ФКУ рождаются нормальными. Болезнь не обнаруживается при физическом осмотре в это время, поскольку еще не нанесено никакого ущерба. Скрининг новорожденных проводится для выявления заболевания и начала лечения до того, как будет нанесен какой-либо ущерб. Образец крови обычно берется путем укола из пятки , как правило, через 2–7 дней после рождения. Этот тест может выявить повышенный уровень фенилаланина после одного или двух дней нормального кормления младенца. [11] [12]

Если ребенку не поставили диагноз во время обычного скринингового теста новорожденных и не ввели диету с ограничением фенилаланина, то уровень фенилаланина в крови со временем увеличится. Токсичные уровни фенилаланина (и недостаточный уровень тирозина ) могут повлиять на развитие младенца способами, которые имеют постоянные последствия. Заболевание может клинически проявляться судорогами , гипопигментацией (чрезмерно светлые волосы и кожа) и «затхлым запахом» пота и мочи ребенка (из-за фенилацетата , карбоновой кислоты, вырабатываемой при окислении фенилацетона). В большинстве случаев повторный тест следует провести примерно в двухнедельном возрасте, чтобы проверить первоначальный тест и выявить любую фенилкетонурию, которая была изначально пропущена. [13]

Нелеченные дети часто не достигают ранних этапов развития, у них развивается микроцефалия и наблюдается прогрессирующее нарушение мозговой функции. Гиперактивность , отклонения ЭЭГ , судороги и серьезные нарушения обучения являются основными клиническими проблемами в более позднем возрасте. Характерный «затхлый или мышиный» запах кожи, а также предрасположенность к экземе сохраняются на протяжении всей жизни при отсутствии лечения. [14]

Повреждение мозга, если ФКУ не лечить в течение первых месяцев жизни, необратимо. Крайне важно очень тщательно контролировать рацион питания младенцев с ФКУ, чтобы мозг имел возможность нормально развиваться. У больных детей, которых выявляют при рождении и лечат, гораздо меньше вероятность развития неврологических проблем или судорог и умственной отсталости (хотя такие клинические расстройства все еще возможны, включая астму, экзему, анемию, увеличение веса, почечную недостаточность, остеопороз, гастрит, недостаточность пищевода и почек, камни в почках и гипертонию). Кроме того, серьезные депрессивные расстройства возникают на 230% чаще, чем в контрольной группе; головокружение и предобморочное состояние возникают на 180% чаще; хроническая ишемическая болезнь сердца, астма, диабет и гастроэнтерит возникают на 170% чаще; а стресс и расстройства адаптации возникают на 160% чаще. [15] [16] Однако в целом результаты для людей, прошедших лечение от ФКУ, хорошие. У прошедших лечение людей может вообще не быть никаких заметных физических, неврологических проблем или проблем развития. [ необходима цитата ]

Генетика

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

ФКУ — это аутосомно-рецессивное метаболическое генетическое заболевание . Как аутосомно-рецессивное заболевание, для проявления симптомов заболевания у человека требуется два аллеля ФКУ. Чтобы ребенок унаследовал ФКУ, оба родителя должны иметь и передать дефектный ген. [17] Если оба родителя являются носителями ФКУ, существует 25% вероятность того, что любой их ребенок родится с этим заболеванием, 50% вероятность того, что ребенок будет носителем, и 25% вероятность того, что ребенок не разовьется и не будет носителем заболевания. [5]

ФКУ характеризуется гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (PAH), что делает его нефункциональным. [18] : 541  Этот фермент необходим для метаболизма аминокислоты фенилаланина (Phe) в аминокислоту тирозин (Tyr). Когда активность PAH снижается, фенилаланин накапливается и превращается в фенилпируват (также известный как фенилкетон), который можно обнаружить в моче . [19]

Носители одного аллеля ФКУ не проявляют симптомов заболевания, но, по-видимому, в некоторой степени защищены от грибкового токсина охратоксина А. Луис Вульф предположил, что это объясняет устойчивость аллеля в определенных популяциях [20] , поскольку он дает селективное преимущество — другими словами, быть гетерозиготным выгодно [21] .

Ген PAH расположен на хромосоме 12 в полосах 12q22-q24.2. [22] По состоянию на 2000 год в гене PAH было обнаружено около 400 мутаций, вызывающих заболевания. Это пример аллельной генетической гетерогенности . [5]

Патофизиология

Когда фенилаланин (Phe) не может метаболизироваться организмом, типичная диета, которая была бы полезной для людей без PKU, вызывает аномально высокий уровень Phe, который накапливается в крови, что токсично для мозга. Если не лечить (и часто даже при лечении), осложнения PKU включают тяжелую умственную отсталость, нарушения функций мозга, микроцефалию, расстройства настроения, нерегулярную моторику и поведенческие проблемы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности , а также физические симптомы, такие как «затхлый» запах, экзема и необычно светлая окраска кожи и волос. [23]

Классическая ФКУ

Классическая ФКУ и ее менее тяжелые формы «легкая ФКУ» и «легкая гиперфенилаланинемия» вызваны мутировавшим геном фермента фенилаланингидроксилазы ( ФАГ), который преобразует аминокислоту фенилаланин («Фен») в другие незаменимые соединения в организме, в частности, в тирозин. Тирозин является условно незаменимой аминокислотой для пациентов с ФКУ, поскольку без ФАГ он не может вырабатываться в организме путем распада фенилаланина. [ необходима цитата ]

Дефицит PAH вызывает спектр расстройств, включая классическую фенилкетонурию (PKU) и легкую гиперфенилаланинемию (также известную как «hyperphe» или «легкая HPA»), [24] менее тяжелое накопление фенилаланина. По сравнению с классическими пациентами с PKU, пациенты с «hyperphe» имеют большую активность фермента PAH и способны переносить большее количество фенилаланина в своем рационе. Без диетического вмешательства у пациентов с легкой HPA уровень Phe в крови выше, чем у пациентов с нормальной активностью PAH. В настоящее время нет международного консенсуса по определению легкой HPA, однако она чаще всего диагностируется при уровне Phe в крови от 2 до 6 мг/дл. [25]

Фенилаланин — это большая нейтральная аминокислота (LNAA). LNAA конкурируют за транспорт через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) через большой транспортер нейтральных аминокислот (LNAAT). Если фенилаланин в крови в избытке, он насыщает транспортер. Избыточные уровни фенилаланина, как правило, снижают уровни других LNAA в мозге. Поскольку эти аминокислоты необходимы для синтеза белков и нейротрансмиттеров, накопление Phe препятствует развитию мозга , вызывая умственную отсталость . [26]

Недавние исследования показывают, что нейрокогнитивные, психосоциальные показатели, качество жизни, рост, питание, патология костей немного ниже оптимальных даже у пациентов, которые проходят лечение и поддерживают уровень ФА в целевом диапазоне, если их рацион не дополняется другими аминокислотами. [27]

Классический PKU влияет на миелинизацию и пути белого вещества у нелеченных младенцев; это может быть одной из основных причин неврологических проблем, связанных с фенилкетонурией. Различия в развитии белого вещества наблюдаются с помощью магнитно-резонансной томографии . Также могут быть обнаружены аномалии в сером веществе, [28] особенно в моторной и премоторной коре, таламусе и гиппокампе. [29]

Недавно было высказано предположение, что ФКУ может напоминать амилоидные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, из-за образования токсичных амилоидоподобных скоплений фенилаланина. [30]

Тетрагидробиоптерин-дефицитная гиперфенилаланинемия

Более редкой формой гиперфенилаланинемии является дефицит тетрагидробиоптерина , который возникает, когда фермент PAH в норме, и обнаруживается дефект в биосинтезе или переработке кофактора тетрагидробиоптерина ( BH 4 ). [31] BH 4 необходим для правильной активности фермента PAH, и этот кофермент может быть добавлен в качестве лечения. У людей с этой формой гиперфенилаланинемии может быть дефицит тирозина (который создается из фенилаланина PAH), в этом случае лечение заключается в добавлении тирозина для компенсации этого дефицита. [ необходима цитата ]

Уровни дофамина могут быть использованы для различения этих двух типов. Тетрагидробиоптерин требуется для преобразования Phe в Tyr и требуется для преобразования Tyr в L-DOPA через фермент тирозингидроксилазу . L-DOPA, в свою очередь, преобразуется в дофамин . Низкие уровни дофамина приводят к высоким уровням пролактина . Напротив, при классической ФКУ (без участия дигидробиоптерина) уровни пролактина будут относительно нормальными. [32] [ необходима цитата ]

По состоянию на 2020 год было известно, что дефицит тетрагидробиоптерина является результатом дефектов в пяти генах. [33]

Метаболические пути

Патофизиология фенилкетонурии, которая обусловлена ​​отсутствием функциональной фенилаланингидроксилазы (классический подтип) или функциональных ферментов для рециркуляции тетрагидробиоптерина (новый вариант подтипа), используемых на первом этапе метаболического пути.

Фермент фенилаланингидроксилаза обычно преобразует аминокислоту фенилаланин в аминокислоту тирозин . Если эта реакция не происходит, фенилаланин накапливается, а тирозин становится дефицитным. Избыточный фенилаланин может метаболизироваться в фенилкетоны через второстепенный путь, путь трансаминазы с глутаматом . Метаболиты включают фенилацетат , фенилпируват и фенэтиламин . [34] Повышенный уровень фенилаланина в крови и обнаружение фенилкетонов в моче является диагностическим, однако большинство пациентов диагностируются с помощью скрининга новорожденных. [ необходима цитата ] [35]

Скрининг

У двухнедельного ребенка берут кровь для проверки на фенилкетонурию.

ФКУ обычно включается в скрининг новорожденных во многих странах с различными методами обнаружения. Большинство детей, рожденных в Европе, Северной Америке и Австралии, проходят скрининг на ФКУ вскоре после рождения. [36] [37] Скрининг на ФКУ проводится с помощью анализа ингибирования бактерий ( тест Гатри ), иммуноанализов с использованием флуориметрического или фотометрического обнаружения или измерения аминокислот с использованием тандемной масс-спектрометрии (МС/МС). Измерения, проведенные с использованием МС/МС, определяют концентрацию фенилаланина и соотношение фенилаланина к тирозину , соотношение будет повышено при ФКУ. [38]

Уход

ФКУ неизлечима. Однако, если ее диагностировать достаточно рано, пораженный новорожденный может вырасти с нормальным развитием мозга, управляя и контролируя уровень фенилаланина («Phe») с помощью диеты или комбинации диеты и лекарств. [39] Если диетическое лечение не начать в течение 2 недель после рождения, у ребенка, скорее всего, разовьется постоянная умственная отсталость, даже если вскоре после этого начнутся диетические вмешательства. [37]

Диета

Люди, которые следуют предписанному диетическому лечению с рождения, могут (но не всегда) не иметь никаких симптомов. Их ФКУ можно обнаружить только с помощью анализа крови. Люди должны придерживаться специальной диеты с низким содержанием Phe для оптимального развития мозга. Поскольку Phe необходим для синтеза многих белков, он требуется для надлежащего роста, но его уровни должны строго контролироваться. [37]

Предупреждение для людей с фенилкетонурией на этикетке напитка, содержащего аспартам

Оптимальные диапазоны здоровья (или «целевые диапазоны») находятся между 120 и 360 мкмоль/л или эквивалентно 2-6 мг/дл. Это оптимально должно быть достигнуто в течение по крайней мере первых 10 лет, [40] чтобы позволить мозгу нормально развиваться. [ необходима цитата ]

Диета требует ограничения или исключения продуктов с высоким содержанием Phe, таких как соевые бобы , яичные белки , креветки , куриная грудка , спирулина , кресс-салат , рыба , орехи , раки , омары , тунец , индейка , бобовые и обезжиренный творог . [41] Крахмалистые продукты, такие как картофель и кукуруза , как правило, приемлемы в контролируемых количествах, но количество потребляемого Phe из этих продуктов должно контролироваться. В некоторых случаях может быть назначена диета без кукурузы. Обычно ведется пищевой дневник для записи количества потребляемого Phe с каждым приемом пищи, закуской или напитком. Для расчета количества Phe в порции пищи из содержания белка, указанного на этикетке с информацией о питательной ценности, можно использовать систему «обмена». Заменители «медицинской пищи» с низким содержанием белка часто используются вместо обычного хлеба , макаронных изделий и других продуктов на основе зерна, которые содержат значительное количество Phe. Во многих фруктах и ​​овощах содержание Phe ниже, и их можно есть в больших количествах. Младенцы могут по-прежнему находиться на грудном вскармливании, чтобы обеспечить все преимущества грудного молока, но количество также должно контролироваться, и потребуется добавление недостающих питательных веществ. Подсластитель аспартам , присутствующий во многих диетических продуктах и ​​безалкогольных напитках, также следует избегать, так как аспартам содержит фенилаланин. [42]

Аминокислота тирозин становится незаменимой для людей с дефицитом фенилаланингидроксилазы. Таким образом, в дополнение к осторожному сокращению Phe в рационе, Tyr должен быть дополнен, чтобы гарантировать, что потребности в питании удовлетворяются. [37]

Разные люди могут переносить разное количество Phe в своем рационе. Регулярные анализы крови используются для определения влияния диетического потребления Phe на уровень Phe в крови. [ необходима цитата ]

Пищевые добавки

Дополнительные формулы «заменителя белка» обычно назначаются людям с ФКУ (начиная с младенчества) для обеспечения аминокислотами и другими необходимыми питательными веществами, которых в противном случае не хватало бы в диете с низким содержанием фенилаланина. Тирозин, который обычно получается из фенилаланина и который необходим для нормальной работы мозга, обычно добавляется в качестве добавки. Потребление формул заменителя белка может фактически снизить уровень фенилаланина, вероятно, потому что он останавливает процесс катаболизма белка , высвобождая Phe, хранящийся в мышцах и других тканях, в кровь. У многих пациентов с ФКУ самые высокие уровни Phe после периода голодания (например, в течение ночи), потому что голодание запускает катаболизм. [43] Диета с низким содержанием фенилаланина, но не включающая заменители белка, также может не снизить уровень Phe в крови, поскольку недостаточно питательная диета также может запустить катаболизм. По всем этим причинам рецептурная формула является важной частью лечения пациентов с классической ФКУ. [ требуется цитата ]

Данные подтверждают диетические добавки с большими нейтральными аминокислотами (LNAA). [44] LNAA (например, leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) могут конкурировать с phe за определенные белки-носители, которые транспортируют LNAA через слизистую оболочку кишечника в кровь и через гематоэнцефалический барьер в мозг. Его использование ограничено в США из-за стоимости, но он доступен в большинстве стран как часть диеты с низким содержанием белка / PHE для восполнения недостающих питательных веществ. [ необходима цитата ]

Другая стратегия лечения — гликомакропептид казеина (CGMP), который является молочным пептидом, естественным образом свободным от Phe в чистом виде [45]. CGMP может заменить основную часть свободных аминокислот в диете PKU и обеспечивает несколько полезных питательных эффектов по сравнению со свободными аминокислотами. Тот факт, что CGMP является пептидом, гарантирует, что скорость всасывания его аминокислот продлевается по сравнению со свободными аминокислотами и, таким образом, приводит к улучшенному удержанию белка [46] и повышению сытости [47] по сравнению со свободными аминокислотами. Другим важным преимуществом CGMP является то, что вкус значительно улучшается [46] , когда CGMP заменяет часть свободных аминокислот, и это может помочь обеспечить лучшее соблюдение диеты PKU. [ необходима цитата ]

Кроме того, CGMP содержит большое количество LNAA, снижающих уровень Phe, что составляет около 41 г на 100 г белка [45] и, следовательно, будет способствовать поддержанию уровня Phe в плазме в целевом диапазоне.

Заменители ферментов

В 2018 году FDA одобрило заменитель фермента под названием пегвалиаза , который метаболизирует фенилаланин. [4] Он предназначен для взрослых, которым плохо помогают другие виды лечения. [4]

Тетрагидробиоптерин (BH4) (кофактор окисления фенилаланина ) при приеме внутрь может снизить уровень этой аминокислоты в крови у некоторых людей. [48] [49]

Матери

Для женщин с ФКУ важно поддерживать низкий уровень ФА до и во время беременности для здоровья их детей. [50] Хотя развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который может проникать через плаценту. В результате у ребенка может развиться врожденный порок сердца, задержка роста, микроцефалия и умственная отсталость. [51] Сами женщины, страдающие ФКУ, не подвержены риску дополнительных осложнений во время беременности. [ необходима цитата ]

В большинстве стран женщинам с ФКУ, желающим иметь детей, рекомендуется снизить уровень ФА в крови (обычно до 2–6 мг/дл) до того, как они забеременеют, и тщательно контролировать его уровень в течение всей беременности. Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и очень строгого соблюдения диеты, в целом контролируемой ежедневно специалистом по метаболизму диетологом. Во многих случаях, когда печень плода начинает развиваться и вырабатывать ФАУ в норме, уровень ФА в крови матери падает, требуя повышенного потребления, чтобы оставаться в безопасном диапазоне 2–6 мг/дл. В результате ежедневное потребление ФА матерью может удвоиться или даже утроиться к концу беременности. Когда уровень ФА в крови матери падает ниже 2 мг/дл, отдельные сообщения указывают на то, что у матери могут возникнуть неблагоприятные последствия, включая головные боли, тошноту, выпадение волос и общее недомогание. Если низкий уровень фенилаланина сохраняется на протяжении всей беременности, не наблюдается повышенного риска врожденных дефектов по сравнению с ребенком, рожденным матерью, не страдающей ФКУ. [52]

Эпидемиология

Среднее число новых случаев ФКУ различается в разных человеческих популяциях. Белые американцы страдают от этого заболевания с частотой 1 на 10 000. [59] В Турции зафиксирован самый высокий уровень заболеваемости в мире — 1 на 2 600 рождений, в то время как в таких странах, как Финляндия и Япония, этот показатель крайне низок — менее одного случая ФКУ на 100 000 рождений. Исследование, проведенное в Словакии в 1987 году, сообщает о популяции рома с чрезвычайно высокой заболеваемостью ФКУ (один случай на 40 рождений) из-за обширного инбридинга. [60] Это самая распространенная проблема метаболизма аминокислот в Соединенном Королевстве. [ необходима ссылка ]

История

До того, как причины ФКУ были поняты, ФКУ вызывала тяжелую инвалидность у большинства людей, унаследовавших соответствующие мутации. У лауреата Нобелевской и Пулитцеровской премий Перл С. Бак была дочь по имени Кэрол, которая жила с ФКУ до того, как стало доступно лечение, и описала его последствия в книге под названием « Ребенок, который никогда не рос». [61] Многие нелеченные пациенты с ФКУ, родившиеся до широко распространенного скрининга новорожденных, все еще живы, в основном в домах/учреждениях для иждивенцев. [62]

Фенилкетонурия была открыта норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом в 1934 году [63], когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (ГФА) связана с умственной отсталостью. В Норвегии это расстройство известно как болезнь Фёллинга, названная в честь ее первооткрывателя. [64] Фёллинг был одним из первых врачей, применивших подробный химический анализ к изучению болезней. [ необходима цитата ]

В 1934 году в Rikshospitalet Фёллинг увидел молодую женщину по имени Боргни Эгеланд. У нее было двое детей, Лив и Даг, которые были нормальными при рождении, но впоследствии развили умственную отсталость. Когда Дагу было около года, мать заметила сильный запах его мочи. Фёллинг получил образцы мочи у детей и после множества тестов обнаружил, что вещество, вызывающее запах в моче, было фенилпировиноградной кислотой. Он пришел к выводу, что у детей был избыток фенилпировиноградной кислоты в моче, состояние, которое стало называться фенилкетонурией (ФКУ). [19]

Его анализ мочи двух пострадавших братьев и сестер побудил его обратиться ко многим врачам около Осло с просьбой проверить мочу других пострадавших пациентов. Это привело к обнаружению того же вещества, которое он нашел у восьми других пациентов. Он провел тесты и обнаружил реакции, которые привели к образованию бензальдегида и бензойной кислоты , что привело его к выводу, что соединение содержит бензольное кольцо. Дальнейшие тесты показали, что температура плавления была такой же, как у фенилпировиноградной кислоты , что указывало на то, что вещество было в моче. [65]

В 1954 году Хорст Бикель , Эвелин Хикманс и Джон Джеррард опубликовали статью, в которой описали, как они создали диету с низким содержанием фенилаланина , и как пациент выздоровел. Бикель, Джеррард и Хикманс были награждены медалью Джона Скотта в 1962 году за свое открытие. [66]

ФКУ была первым заболеванием, которое было диагностировано в плановом порядке с помощью широко распространенного скрининга новорожденных . Роберт Гатри ввел скрининговый тест новорожденных на ФКУ в начале 1960-х годов. [67] Зная, что ФКУ можно обнаружить до того, как проявятся симптомы, и начато лечение, скрининг быстро был принят во всем мире. Ирландия была первой страной, которая ввела национальную программу скрининга в феврале 1966 года, [68] Австрия также начала скрининг в 1966 году [69] , а Англия в 1968 году. [70]

В 2017 году были опубликованы Европейские рекомендации. [71] Их призвали пациентские организации, такие как Европейское общество по фенилкетонурии и родственным заболеваниям, лечащимся как фенилкетонурия . [72] [73] Они получили некоторую критику. [74]

Этимология и произношение

Слово фенилкетонурия использует сочетание форм фенил + кетон + -урия ; произносится / ˌ f iː n aɪ l ˌ k iː t ə ˈ nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ -/ [75] [76] .

Исследовать

В настоящее время изучаются и другие методы лечения, включая генную терапию .

BioMarin проводит клинические испытания для изучения PEG-PAL (PEGylated recombinant phenylalanine ammonia lyase или «PAL»), который представляет собой заместительную ферментную терапию, в которой отсутствующий фермент PAH заменяется аналогичным ферментом, который также расщепляет Phe. PEG-PAL находился на стадии 2 клинической разработки по состоянию на 2015 год [77], но был приостановлен в сентябре 2021 года. В феврале 2022 года FDA опубликовало заявление, требующее дополнительных данных из неклинических исследований для оценки онкогенного риска, возникающего в результате лечения PEG-PAL. [78]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghi "фенилкетонурия". Genetics Home Reference . 8 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 27 июля 2016 г. Получено 12 сентября 2016 г.
  2. ^ abcde «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?». NICHD . 2013-08-23. Архивировано из оригинала 5 октября 2016 г. Получено 12 сентября 2016 г.
  3. ^ abc Al Hafid N, Christodoulou J (октябрь 2015 г.). «Фенилкетонурия: обзор текущих и будущих методов лечения». Translational Pediatrics . 4 (4): 304–17. doi :10.3978/j.issn.2224-4336.2015.10.07. PMC 4728993 . PMID  26835392. 
  4. ^ abc "Пресс-объявления - FDA одобряет новое лечение фенилкетонурии, редкого и серьезного генетического заболевания". www.fda.gov . Получено 9 декабря 2018 г.
  5. ^ abcd «Заявление конференции по разработке консенсуса национальных институтов здравоохранения. Фенилкетонурия: скрининг и лечение». NICHD . 16–18 октября 2000 г. Архивировано из оригинала 5 октября 2016 г. Получено 12 сентября 2016 г.
  6. ^ ab Bernstein LE, Rohr F, Helm JR (2015). Управление питанием при наследственных метаболических заболеваниях: уроки метаболического университета. Springer. стр. 91. ISBN 9783319146218. Архивировано из оригинала 2017-09-11.
  7. ↑ Кэннон Хомаи С., Бароне Х., Клеппе Р., Бетари Н., Рейф А., Хаавик Дж. (ноябрь 2021 г.). «Симптомы СДВГ при нейрометаболических заболеваниях: основные механизмы и клинические последствия». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 132 : 838–856. doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.11.012 . PMID  34774900. S2CID  243983688.
  8. ^ Маркданте К, Клигман РМ (2014). Основы педиатрии Нельсона (7-е изд.). Elsevier Health Sciences. стр. 150. ISBN 9780323226981. Архивировано из оригинала 2017-09-11.
  9. ^ Kalter H (2010). Teratology in the Twentieth Century Plus Ten. Springer Science & Business Media. С. 89–92. ISBN 9789048188208. Архивировано из оригинала 2017-09-11.
  10. ^ Мартинес М., Хардинг КО., Шванк Г., Тони Б. (январь 2024 г.). «Современные достижения 2023 г. в области генной терапии фенилкетонурии». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 47 (1): 80–92. doi : 10.1002/jimd.12651. ISSN  0141-8955. PMC  10764640. PMID  37401651.
  11. ^ "Тест на фенилкетонурию (ФКУ)". HealthLink BC . Архивировано из оригинала 17 мая 2018 г. Получено 28 августа 2020 г.
  12. ^ Berry SA, Brown C, Grant M, Greene CL, Jurecki E, Koch J, Moseley K, Suter R, van Calcar SC, Wiles J, Cederbaum S (август 2013 г.). «Скрининг новорожденных 50 лет спустя: проблемы доступа, с которыми сталкиваются взрослые с ФКУ». Genetics in Medicine . 15 (8): 591–9. doi :10.1038/gim.2013.10. PMC 3938172. PMID 23470838  . 
  13. ^ "Фенилкетонурия (ФКУ)". Madriella Doula Network . Madriella Network. 14 октября 2016 г. Получено 11 апреля 2021 г.
  14. ^ "Фенилкетонурия". MarkerDB . Исследовательская группа Уишарта . Получено 11 апреля 2021 г. .
  15. ^ Burton BK, Jones KB, Cederbaum S, Rohr F, Waisbren S, Irwin DE и др. (2018). «Распространенность сопутствующих состояний среди взрослых пациентов с диагнозом фенилкетонурия». Mol Genet Metab . 125 (3): 228–234. doi : 10.1016/j.ymgme.2018.09.006 . PMID  30266197.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Trefz KF, Muntau AC, Kohlscheen KM, Altevers J, Jacob C, Braun S и др. (2019). «Клиническое бремя болезни у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) и сопутствующими заболеваниями — ретроспективное исследование данных по страховым случаям в Германии». Orphanet J Rare Dis . 14 (1): 181. doi : 10.1186/s13023-019-1153-y . PMC 6647060. PMID  31331350 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ "Фенилкетонурия (ФКУ) - Симптомы и причины". Клиника Майо . Получено 10.03.2020 .
  18. ^ Джеймс В.Д., Бергер Т.Г. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  19. ^ аб Гонсалес Дж., Уиллис М.С. (февраль 2010 г.). «Ивар Асбьёрн Фёллинг». Лабораторная медицина . 41 (2): 118–119. doi : 10.1309/LM62LVV5OSLUJOQF .
  20. ^ Woolf LI (май 1986). «Преимущество гетерозигот при фенилкетонурии». American Journal of Human Genetics . 38 (5): 773–5. PMC 1684820. PMID 3717163  . 
  21. ^ Льюис Р. (1997). Генетика человека . Чикаго, Иллинойс: Wm. C. Brown. С. 247–248. ISBN 978-0-697-24030-9.
  22. ^ Розенберг Р.Н., Барчи Р.Л. , ДиМауро С. , Прузинер С.Б. , Нестлер Э.Дж. (2003). Молекулярная и генетическая основа неврологических и психиатрических заболеваний. Баттерворт-Хайнеманн. стр. 820. ISBN 9780750673600.
  23. ^ Ashe K, Kelso W, Farrand S, Panetta J, Fazio T, De Jong G, Walterfang M (2019). «Психиатрические и когнитивные аспекты фенилкетонурии: ограничения диеты и перспективы новых методов лечения». Front. Psychiatry . 10 (561): 561. doi : 10.3389/fpsyt.2019.00561 . PMC 6748028 . PMID  31551819. 
  24. ^ Regier DS, Greene CL (25 июля 1993 г.). «Дефицит фенилаланингидроксилазы». В Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A (ред.). GeneReviews®. Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301677 – через PubMed.
  25. ^ де ла Парра А., Гарсия М.И., Вайсбрен С.Е., Корнехо В., Райманн Э. (декабрь 2015 г.). «Когнитивное функционирование при легкой гиперфенилаланинемии». Отчеты о молекулярной генетике и метаболизме . 5 : 72–75. дои : 10.1016/j.ymgmr.2015.10.009. ПМЦ 5471391 . ПМИД  28649547. 
  26. ^ Pietz J, Kreis R, Rupp A, Mayatepek E, Rating D, Boesch C, Bremer HJ (1999). «Большие нейтральные аминокислоты блокируют транспорт фенилаланина в мозговую ткань у пациентов с фенилкетонурией». Journal of Clinical Investigation . 103 (8): 1169–1178. doi :10.1172/JCI5017. PMC 408272 . PMID  10207169. 
  27. ^ Enns GM, Koch R, Brumm V, Blakely E, Suter R, Jurecki E (1 октября 2010 г.). «Субоптимальные результаты у пациентов с ФКУ, лечившихся на ранней стадии только диетой: пересмотр доказательств». Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (2–3): 99–109. doi :10.1016/j.ymgme.2010.05.017. PMID  20678948.
  28. ^ Terribilli D, Schaufelberger MS (10 мая 2020 г.). «Возрастные изменения объема серого вещества в мозге в нестареющем возрасте». Neurobiology of Aging . 32 (2–6): 354–368. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.02.008. PMC 3004040. PMID  19282066 . 
  29. ^ Hawks Z, Hood AM, Lerman-Sinkoff DB, Shimony JS, Rutlin J, Lagoni D, Grange DK, White DA (2019-01-01). "Развитие белого и серого вещества мозга у детей и молодых людей с фенилкетонурией". NeuroImage: Clinical . 23 : 101916. doi : 10.1016/j.nicl.2019.101916. ISSN  2213-1582. PMC 6627563. PMID 31491833  . 
  30. ^ Adler-Abramovich L, Vaks L, Carny O, Trudler D, Magno A, Caflisch A, Frenkel D, Gazit E (август 2012 г.). «Сборка фенилаланина в токсичные фибриллы предполагает амилоидную этиологию фенилкетонурии». Nature Chemical Biology . 8 (8): 701–6. doi :10.1038/nchembio.1002. PMID  22706200.
  31. ^ Surtees R, Blau N (2000). «Нейрохимия фенилкетонурии». Европейский журнал педиатрии . 169 : S109–S113. doi :10.1007/PL00014370. PMID  11043156. S2CID  26196359.
  32. ^ Опладен Т., Лопес-Ласо Э. (26 мая 2020 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита тетрагидробиоптерина (BH4)». Orphanet Journal of Rare Diseases . 15 (1): 126. doi : 10.1186/s13023-020-01379-8 . PMC 7251883. PMID  32456656 . 
  33. ^ Опладен Т, Лопес-Ласо Э, Кортес-Саладелафонт Э, Пирсон Т.С., Сиври Х.С., Йилдиз Ю, Ассманн Б, Куриан М.А., Леуцци В., Хилс С., Поуп С., Порта Ф, Гарсия-Касорла А., Хонзик Т., Понс Р, Регал Л, Гоэз Х, Артуч Р, Хоффманн ГФ, Хорват Г, Тони Б, Шолль-Бюрги С, Бурлина А, Вербеек ММ, Мастранжело М, Фридман Дж, Вассенберг Т, Елч К, Кулханек Дж, Кусейри Хюбшманн О ( май 2020 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита тетрагидробиоптерина (BH4)». Сиротский журнал редких заболеваний . 15 (1): 126. doi : 10.1186/s13023-020-01379-8 . PMC 7251883. PMID 32456656  . 
  34. ^ Михалс К, Маталон Р (1985). «Метаболиты фенилаланина, концентрация внимания и гиперактивность». Американский журнал клинического питания . 42 (2): 361–5. doi :10.1093/ajcn/42.2.361. PMID  4025205.
  35. ^ «Фенилкетонурия (ФКУ) - Диагностика» . Клиника Мэйо . Проверено 18 июля 2024 г.
  36. ^ Mayo Clinic Staff (2007-12-20). "Фенилкетонурия (ФКУ)". Mayo Clinic . Архивировано из оригинала 2008-03-17 . Получено 2008-03-13 .
  37. ^ abcd Longo N (2022). «Глава 420: Наследственные нарушения метаболизма аминокислот у взрослых». Принципы внутренней медицины Харрисона (21-е изд.). Нью-Йорк: McGraw Hill.
  38. ^ Сарафоглу К., Хоффманн ГФ, Рот К.С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные нарушения метаболизма . Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. стр. 26.
  39. ^ Видаман КФ ​​(2009-02-01). «Фенилкетонурия у детей и матерей: гены, окружающая среда, поведение». Текущие направления в психологической науке . 18 (1): 48–52. doi :10.1111/j.1467-8721.2009.01604.x. ISSN  0963-7214. PMC 2705125. PMID 20126294  . 
  40. ↑ Глава 55, страница 255 Архивировано 11 мая 2016 г. в Wayback Machine в: Behrman, Richard E., Kliegman, Robert, Nelson, Waldo E., Karen Marcdante, Jenson, Hal B. (2006). Nelson essentials of pediatrics . Elsevier/Saunders. ISBN 978-1-4160-0159-1.
  41. ^ "Продукты с самым высоким содержанием фенилаланина". self.com . Архивировано из оригинала 2015-05-05.
  42. ^ "CFR – Свод федеральных правил, раздел 21, часть 172: Пищевые добавки, разрешенные для непосредственного добавления в пищевые продукты для потребления человеком. Подраздел I – Многоцелевые добавки; раздел 172.804 Аспартам". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США. 1 апреля 2018 г. Получено 22 августа 2019 г.
  43. ^ MacDonald A, Rylance GW, Asplin D, Hall SK, Booth IW (1998). «Предсказывает ли один плазменный фенилаланин качество контроля при фенилкетонурии?». Архивы болезней у детей . 78 (2): 122–6. doi :10.1136/adc.78.2.122. PMC 1717471. PMID  9579152 . 
  44. ^ ван Спронсен FJ, де Гроот MJ, Хоксма М, Рейнгуд DJ, ван Рейн М (декабрь 2010 г.). «Большие нейтральные аминокислоты в лечении ФКУ: от теории к практике». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (6): 671–6. дои : 10.1007/s10545-010-9216-1. ПМЦ 2992655 . ПМИД  20976625. 
  45. ^ ab Etzel MR (апрель 2004 г.). «Производство и использование фракций молочного белка». Журнал питания . 134 (4): 996S–1002S. doi : 10.1093/jn/134.4.996S . PMID  15051860.
  46. ^ ab van Calcar SC, MacLeod EL, Gleason ST, Etzel MR, Clayton MK, Wolff JA, Ney DM (апрель 2009 г.). «Улучшение нутрициологического управления фенилкетонурией с помощью диеты, содержащей гликомакропептиды по сравнению с аминокислотами». Американский журнал клинического питания . 89 (4): 1068–77. doi :10.3945/ajcn.2008.27280. PMC 2667457. PMID  19244369 . 
  47. ^ MacLeod EL, Clayton MK, van Calcar SC, Ney DM (август 2010 г.). «Завтрак с гликомакропептидом по сравнению с аминокислотами подавляет уровень грелина в плазме у лиц с фенилкетонурией». Молекулярная генетика и метаболизм . 100 (4): 303–8. doi :10.1016/j.ymgme.2010.04.003. PMC 2906609. PMID  20466571. 
  48. ^ Burton BK, Kar S, Kirkpatrick P (2008). «Сапроптерин». Nature Reviews Drug Discovery . 7 (3): 199–200. doi :10.1038/nrd2540. S2CID  263991793.
  49. ^ Михалс-Маталон К (февраль 2008 г.). «Сапроптерин дигидрохлорид, 6-RL-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, при лечении фенилкетонурии». Экспертное мнение по исследуемым препаратам . 17 (2): 245–51. doi :10.1517/13543784.17.2.245. PMID  18230057. S2CID  207475494.
  50. ^ Lee PJ, Ridout D, Walter JH, Cockburn F (2005). «Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства 1978–97». Архивы детских болезней . 90 (2): 143–146. doi :10.1136/adc.2003.037762. PMC 1720245. PMID  15665165 . 
  51. ^ Rouse B, Azen C, Koch R, Matalon R, Hanley W, de la Cruz F, Trefz F, Friedman E, Shifrin H (1997). "Материнская фенилкетонурия совместного исследования (MPKUCS) потомство: лицевые аномалии, пороки развития и ранние неврологические последствия". American Journal of Medical Genetics . 69 (1): 89–95. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19970303)69:1<89::AID-AJMG17>3.0.CO;2-K. PMID  9066890.
  52. ^ lsuhsc.edu Архивировано 08.04.2008 в Wayback Machine Genetics и Louisiana Families
  53. ^ abcdefghijkl Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR (февраль 2008 г.). «Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина». The Clinical Biochemist. Обзоры . 29 (1): 31–41. PMC 2423317. PMID  18566668 . 
  54. ^ DiLella AG, Kwok SC, Ledley FD, Marvit J, Woo SL (1986). «Молекулярная структура и полиморфная карта гена фенилаланингидроксилазы человека». Биохимия . 25 (4): 743–749. doi :10.1021/bi00352a001. PMID  3008810.
  55. ^ Lee DH, Koo SK, Lee KS, Yeon YJ, Oh HJ, Kim SW, Lee SJ, Kim SS, Lee JE, Jo I, Jung SC (2004). «Молекулярная основа фенилкетонурии у корейцев». Журнал генетики человека . 49 (1): 617–621. doi : 10.1007/s10038-004-0197-5 . PMID  15503242. S2CID  21446773.
  56. ^ abcde "ФКУ: устранение пробелов в уходе" (PDF) . Получено 28 августа 2020 г. .
  57. ^ "Philippine Society for Orphan Disorders – Current Registry". psod.org.ph . Архивировано из оригинала 2015-01-04.
  58. ^ Фенилкетонурия в eMedicine
  59. ^ Bickel, H., Bachmann, C., Beckers, R., Brandt, NJ, Clayton, BE, Corrado, G, et al. (1981). «Неонатальный массовый скрининг на предмет метаболических нарушений». European Journal of Pediatrics . 137 (137): 133–139. doi :10.1007/BF00441305. S2CID  44705699.
  60. ^ Ферак В, Сивакова Д, Сеглова З (1987). «Словенские Цигани (Ромовия) – население с самым высоким коэффициентом инбридинга в Европе». Братиславские Лекарские Листы . 87 (2): 168–175.
  61. ^ Borg C, Mondot S, Mestre M, Cavero I (ноябрь 1991 г.). «Никорандил: дифференциальный вклад открытия каналов K+ и стимуляции гуанилатциклазы в его вазорелаксантные эффекты на различные артериальные препараты, сокращаемые эндотелином-1. Сравнение с априкалимом (RP 52891) и нитроглицерином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 259 (2): 526–34. PMID  1682478.
  62. ^ "NPKUA > Образование > О PKU". npkua.org . Архивировано из оригинала 2015-01-01.
  63. ^ Фёллинг А (1 января 1934 г.). «Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität». Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера . 227 (1–4): 169–181. дои : 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169.
  64. ^ Centerwall SA, Centerwall WR (2000). «Открытие фенилкетонурии: история молодой пары, двух больных детей и ученого». Pediatrics . 105 (1 Pt 1): 89–103. doi :10.1542/peds.105.1.89. PMID  10617710. S2CID  35922780.
  65. ^ Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR (2008). «Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина». The Clinical Biochemist Reviews . 29 (1): 31–41. PMC 2423317. PMID 18566668.  Легкое окисление очищенного вещества дало соединение, которое пахло бензойной кислотой, что привело Фёллинга к выводу, что это соединение было фенилпировиноградной кислотой.3 При смешивании неизвестного соединения с фенилпировиноградной кислотой не произошло никаких изменений в температуре плавления, что подтвердило, что загадочное соединение действительно было фенилпировиноградной кислотой. 
  66. ^ Мэрилин Рейнер-Кэнхэм, Джефф Рейнер-Кэнхэм (2008), «Эвелин Хикманс», Химия была их жизнью: пионеры британских женщин-химиков, 1880–1949 , World Scientific, стр. 198, ISBN 9781908978998
  67. ^ Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR (2011). «Дефицит фенилаланингидроксилазы». Генетика в медицине . 13 (8): 697–707. doi : 10.1097/GIM.0b013e3182141b48 . PMID  21555948. S2CID  25921607.
  68. ^ Кох Дж. (1997). Роберт Гатри — история ФКУ: крестовый поход против умственной отсталости . Пасадена, Калифорния: Hope Pub. House. С. 65–66. ISBN 0932727913. OCLC  36352725.
  69. ^ Каспер Д.К., Ратшманн Р., Мец Т.Ф., Мехтлер Т.П., Мёслингер Д., Константопулу В., Итем CB, Поллак А., Херкнер К.Р. (2010). «Национальная австрийская программа скрининга новорожденных - восьмилетний опыт масс-спектрометрии. Прошлые, настоящие и будущие цели». Венская клиническая больница . 122 (21–22): 607–613. дои : 10.1007/s00508-010-1457-3. PMID  20938748. S2CID  27643449.
  70. ^ Komrower GM, Sardharwalla IB, Fowler B, Bridge C (1979). «Манчестерская региональная программа скрининга: 10-летнее упражнение в уходе за пациентами и их семьями». British Medical Journal . 2 (6191): 635–638. doi :10.1136/bmj.2.6191.635. PMC 1596331. PMID  497752 . 
  71. ^ ван Вегберг AM, Макдональд А, Аринг К, Беланжер-Кинтана А, Блау Н, Бош AM, Бурлина А, Кампистол Дж, Фейе Ф, Гижевска М, Уйбрегтс СК, Кирни С, Леуцци В, Майо Ф, Мунтау AC, ван Рейн М., Трефз Ф., Уолтер Дж. Х., ван Спронсен Ф. Дж. (октябрь 2017 г.). «Полные европейские рекомендации по фенилкетонурии: диагностика и лечение». Сиротский журнал редких заболеваний . 12 (1): 162. дои : 10.1186/s13023-017-0685-2 . ПМЦ 5639803 . ПМИД  29025426. 
  72. ^ "Консенсусный документ - ESPKU". ESPKU . Получено 2018-11-23 .
  73. ^ Hagedorn TS, van Berkel P, Hammerschmidt G, Lhotáková M, Saludes RP (декабрь 2013 г.). «Требования к минимальному стандарту лечения фенилкетонурии: точка зрения пациентов». Orphanet Journal of Rare Diseases . 8 (1): 191. doi : 10.1186/1750-1172-8-191 . PMC 3878574. PMID  24341788 . 
  74. ^ Бургард П., Ульрих К., Бальхаузен Д., Хеннерманн Дж.Б., Холлак CE, Лангевельд М., Каралл Д., Константопулу В., Майер Э.М., Ланг Ф., Лахманн Р., Мерфи Э., Гарбаде С., Хоффманн Г.Ф., Кёлькер С., Линднер М., Зшоке J (сентябрь 2017 г.). «Проблемы европейских рекомендаций по фенилкетонурии». «Ланцет». Диабет и эндокринология . 5 (9): 681–683. дои : 10.1016/S2213-8587(17)30201-2 . ПМИД  28842158.
  75. ^ "Фенилкетонурия". Словарь Merriam-Webster.com . Merriam-Webster.
  76. ^ "Фенилкетонурия". Lexico UK English Dictionary . Oxford University Press . Архивировано из оригинала 2020-08-05.
  77. ^ "BioMarin : Pipeline : Обзор Pipeline : BMN 165 для PKU". bmrn.com . Архивировано из оригинала 2015-01-01.
  78. ^ "BioMarin предоставляет обновленную информацию о прогрессе в программах генной терапии". Инвесторы BioMarin . Получено 04.09.2023 .

Внешние ссылки