Соматическая мутация — это изменение последовательности ДНК соматической клетки многоклеточного организма со специализированными репродуктивными клетками ; то есть любая мутация , которая происходит в клетке, отличной от гаметы , зародышевой клетки или гаметоцита . В отличие от мутаций зародышевой линии , которые могут передаваться потомкам организма, соматические мутации обычно не передаются потомкам. Это различие размыто у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия , и у тех животных, которые могут размножаться бесполым путем с помощью таких механизмов, как почкование , как у представителей книдарий рода Hydra .
Хотя соматические мутации не передаются потомству организма, соматические мутации будут присутствовать у всех потомков клетки одного и того же организма. Многие виды рака являются результатом накопленных соматических мутаций.
Термин «соматические» обычно относится к клеткам организма, в отличие от репродуктивных ( зародышевых ) клеток, которые дают начало яйцеклетке или сперме . Например, у млекопитающих соматические клетки составляют внутренние органы, кожу, кости, кровь и соединительную ткань. [1]
У большинства животных отделение половых клеток от соматических ( развитие зародышевой линии ) происходит на ранних стадиях развития . Как только такое разделение произошло в эмбрионе, любая мутация за пределами клеток зародышевой линии не может быть передана потомству организма.
Однако соматические мутации передаются всему потомству мутировавшей клетки в одном организме. Таким образом, основная часть организма может нести одну и ту же мутацию, особенно если эта мутация происходит на более ранних стадиях развития. [2] Соматические мутации, возникающие на более позднем этапе жизни организма, бывает трудно обнаружить, поскольку они могут затрагивать только одну клетку – например, постмитотический нейрон ; [3] [4] Таким образом, усовершенствования в секвенировании отдельных клеток являются важным инструментом для изучения соматических мутаций. [5] Как ядерная ДНК , так и митохондриальная ДНК клетки могут накапливать мутации; соматические митохондриальные мутации участвуют в развитии некоторых нейродегенеративных заболеваний. [6]
Существует множество исключений из правила, согласно которому соматические мутации не могут передаваться по наследству потомству. Многие организмы просто не выделяют отдельную зародышевую линию на ранних стадиях развития. Вместо этого растения и базальные животные, такие как губки и кораллы, генерируют гаметы из плюрипотентных стволовых клеток во взрослых соматических тканях. [7] [8] Например, у цветковых растений зародышевые клетки могут возникать из взрослых соматических клеток цветочной меристемы . Другие животные без определенной зародышевой линии включают оболочников и плоских червей . [9]
Соматические мутации также могут передаваться потомству у организмов, способных размножаться бесполым путем , без образования гамет. Например, животные рода Hydra книдарий могут размножаться бесполым путем посредством механизма почкования (они также могут размножаться половым путем). У гидры новая почка развивается непосредственно из соматических клеток родительской гидры. [10] Мутация, присутствующая в ткани, дающей начало дочернему организму, будет передана этому потомству.
Многие растения естественным образом размножаются путем вегетативного размножения - роста нового растения из фрагмента материнского растения - размножения соматических мутаций без этапа семенного производства. Люди искусственно вызывают вегетативное размножение посредством прививки и стеблевых черенков.
Как и мутации зародышевой линии, мутации в соматических клетках могут возникать из-за эндогенных факторов, включая ошибки во время репликации и восстановления ДНК, а также воздействие активных форм кислорода, вырабатываемых нормальными клеточными процессами. Мутации также могут быть вызваны контактом с мутагенами , что может увеличить скорость мутаций.
Большинство мутагенов действуют, вызывая повреждения ДНК — изменения в структуре ДНК, такие как пиримидиновые димеры , или разрыв одной или обеих цепей ДНК. Процессы репарации ДНК могут устранить повреждения ДНК, которые в противном случае при репликации ДНК вызвали бы мутацию. Мутация возникает в результате повреждения, когда ошибки в механизме репарации ДНК вызывают изменение нуклеотидной последовательности или если репликация происходит до завершения репарации.
Мутагены могут быть физическими, например, излучение УФ-лучей и рентгеновских лучей , или химическими (молекулы, которые непосредственно взаимодействуют с ДНК), например, метаболиты бензо [ а ]пирена , сильного канцерогена, содержащегося в табачном дыме . [11] Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать о раке и его профилактике.
Исследования показывают, что частота мутаций в соматических клетках обычно выше, чем в клетках зародышевой линии; [12] кроме того, существуют различия в типах мутаций, наблюдаемых в зародыше и соме. [13] Частота мутаций варьируется между различными соматическими тканями одного и того же организма [13] и между видами. [2]
Милхолланд и др. (2017) исследовали частоту мутаций дермальных фибробластов (типа соматических клеток) и зародышевых клеток у людей и мышей. Они измерили частоту возникновения однонуклеотидных вариантов (SNV), большинство из которых являются следствием ошибки репликации. Как с точки зрения мутационной нагрузки (общее количество мутаций, присутствующих в клетке), так и с точки зрения частоты мутаций на деление клетки (новые мутации при каждом митозе ), частота соматических мутаций более чем в десять раз превышала частоту мутаций зародышевой линии у людей и мышей.
У людей мутационная нагрузка в фибробластах была более чем в двадцать раз выше, чем в зародышевой линии (2,8 × 10 -7 по сравнению с 1,2 × 10 -8 мутаций на пару оснований). С поправкой на различия в предполагаемом количестве клеточных делений частота мутаций фибробластов была примерно в 80 раз выше, чем у зародыша (соответственно 2,66 × 10 -9 против 3,3 × 10 -11 мутаций на пару оснований за митоз). [2]
Несоответствие в частоте мутаций между зародышевой линией и соматическими тканями, вероятно, отражает большую важность генетической целостности зародышевой линии, чем сомы. [12] Изменение частоты мутаций может быть связано с различиями в скорости повреждения ДНК или различиями в процессе репарации ДНК в результате повышенных уровней ферментов репарации ДНК. [13]
В апреле 2022 года сообщалось, что большинство млекопитающих к концу своей жизни имеют примерно одинаковое количество мутаций, поэтому те, у кого одинаковая продолжительность жизни, будут иметь одинаковую частоту соматических мутаций , а те, кто живет меньше/больше, будут иметь одинаковую частоту соматических мутаций. более высокий/меньший уровень соматических мутаций соответственно. [14] [15]
Постмитотические нейроны накапливают соматические мутации с постоянной скоростью на протяжении всей жизни, и эта скорость примерно аналогична скорости мутаций в митотически активных тканях. [16] Мутации в нейронах могут возникать как следствие эндогенного повреждения ДНК и несколько неточного восстановления таких повреждений, которое постоянно происходит в клетках. [16]
В рамках адаптивного иммунного ответа частота мутаций в В-клетках , продуцирующих антитела, во много раз превышает нормальную. Частота мутаций в антигенсвязывающих кодирующих последовательностях генов иммуноглобулинов до 1 000 000 раз выше, чем в клеточных линиях вне лимфоидной системы. Важным шагом в созревании аффинности является соматическая гипермутация, которая помогает В-клеткам вырабатывать антитела с большей аффинностью к антигену . [17]
Соматические мутации накапливаются в клетках организма по мере его старения и с каждым циклом клеточного деления; Роль соматических мутаций в развитии рака хорошо известна, а накопление соматических мутаций участвует в биологии старения. [4]
Мутации в нейрональных стволовых клетках (особенно во время нейрогенеза ) [18] и в постмитотических нейронах приводят к геномной гетерогенности нейронов, называемой «соматическим мозаицизмом мозга». [3] Накопление возрастных мутаций в нейронах может быть связано с нейродегенеративными заболеваниями , включая болезнь Альцгеймера , но эта связь не доказана. Большинство клеток центральной нервной системы у взрослых являются постмитотическими, и мутации у взрослых могут затрагивать только один нейрон. В отличие от рака, где мутации приводят к клональной пролиферации, вредные соматические мутации могут способствовать нейродегенеративному заболеванию из-за гибели клеток. [19] Поэтому точная оценка бремени соматических мутаций в нейронах остается трудной.
Если мутация происходит в клетке организма, эта мутация будет присутствовать у всех потомков этой клетки в том же организме. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является частью процесса злокачественной трансформации нормальной клетки в раковую.
Клетки с гетерозиготными мутациями потери функции (одна хорошая копия гена и одна мутированная копия) могут нормально функционировать с немутированной копией до тех пор, пока хорошая копия не подвергнется спонтанной соматической мутации. Такого рода мутации часто случаются в живых организмах, но их скорость трудно измерить. Измерение этой скорости важно для прогнозирования скорости развития рака у людей.
{{cite book}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )