stringtranslate.com

Соматическая мутация

Соматическая мутация — это изменение в последовательности ДНК соматической клетки многоклеточного организма с выделенными репродуктивными клетками ; то есть любая мутация , которая происходит в клетке, отличной от гаметы , зародышевой клетки или гаметоцита . В отличие от мутаций зародышевой линии , которые могут передаваться потомкам организма, соматические мутации обычно не передаются потомкам. Это различие размыто у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия , и у тех животных, которые могут размножаться бесполым путем с помощью таких механизмов, как почкование , как у представителей рода книдарий Hydra .

Хотя соматические мутации не передаются потомкам организма, соматические мутации будут присутствовать у всех потомков клетки в пределах одного организма. Многие виды рака являются результатом накопленных соматических мутаций.

Доля пораженных клеток

Термин соматические обычно относится к клеткам тела, в отличие от репродуктивных ( зародышевых ) клеток, которые дают начало яйцеклетке или сперме . Например, у млекопитающих соматические клетки составляют внутренние органы, кожу, кости, кровь и соединительную ткань. [1]

У большинства животных отделение половых клеток от соматических ( развитие зародышевой линии ) происходит на ранних стадиях развития . После того, как это отделение произошло в эмбрионе, любая мутация за пределами зародышевых клеток не может быть передана потомству организма.

Однако соматические мутации передаются всему потомству мутировавшей клетки в пределах одного организма. Поэтому большая часть организма может нести ту же мутацию, особенно если эта мутация происходит на более ранних стадиях развития. [2] Соматические мутации, которые происходят на более поздних стадиях жизни организма, может быть трудно обнаружить, поскольку они могут влиять только на одну клетку, например, на постмитотический нейрон ; [3] [4] поэтому улучшения в секвенировании отдельных клеток являются важным инструментом для изучения соматических мутаций. [5] Как ядерная ДНК , так и митохондриальная ДНК клетки могут накапливать мутации; соматические митохондриальные мутации были вовлечены в развитие некоторых нейродегенеративных заболеваний. [6]

Исключения из наследования

Hydra oligactis с двумя почками. Размножение почкованием является исключением из правила, согласно которому соматические мутации не могут передаваться по наследству.

Существует множество исключений из правила, что соматические мутации не могут быть унаследованы потомством. Многие организмы просто не выделяют отдельную зародышевую линию во время раннего развития. Растения и базальные животные , такие как губки и кораллы , вместо этого генерируют гаметы из плюрипотентных стволовых клеток во взрослых соматических тканях. [7] [8] Например, у цветковых растений зародышевые клетки могут возникать из взрослых соматических клеток в меристеме цветка . Другие животные без выделенной зародышевой линии включают оболочников и плоских червей . [9]

Соматические мутации также могут передаваться потомству в организмах, которые могут размножаться бесполым путем , без производства гамет. Например, животные из рода книдарий Hydra могут размножаться бесполым путем с помощью механизма почкования (они также могут размножаться половым путем). У гидры новый почка развивается непосредственно из соматических клеток родительской гидры. [10] Мутация, присутствующая в ткани, которая дает начало дочернему организму, будет передана этому потомству.

Многие растения естественным образом размножаются посредством вегетативного размножения — роста нового растения из фрагмента родительского растения — распространяя соматические мутации без этапа производства семян. Люди искусственно вызывают вегетативное размножение с помощью прививки и стеблевых черенков.

Причины

Схема УФ-излучения, вызывающего образование пиримидинового димера
Ультрафиолетовый свет может повредить ДНК, вызывая образование пиримидиновых димеров . Соседние основания связываются друг с другом, а не по всей «лестнице». Искаженная молекула ДНК не функционирует должным образом. Мутация может возникнуть, если при восстановлении или репликации ДНК происходят ошибки.

Как и в случае с мутациями зародышевой линии, мутации в соматических клетках могут возникать из-за эндогенных факторов, включая ошибки во время репликации и репарации ДНК, а также воздействие активных форм кислорода, вырабатываемых нормальными клеточными процессами. Мутации также могут быть вызваны контактом с мутагенами , которые могут увеличить скорость мутаций.

Большинство мутагенов действуют, вызывая повреждение ДНК — изменения в структуре ДНК, такие как пиримидиновые димеры или разрыв одной или обеих цепей ДНК. Процессы восстановления ДНК могут удалять повреждения ДНК, которые в противном случае при репликации ДНК вызвали бы мутацию. Мутация возникает в результате повреждения, когда ошибки в механизме восстановления ДНК вызывают изменения в последовательности нуклеотидов или если репликация происходит до завершения восстановления.

Мутагены могут быть физическими, такими как ультрафиолетовое и рентгеновское излучение , или химическими — молекулами, которые напрямую взаимодействуют с ДНК, такими как метаболиты бензо [ a ]пирена , сильного канцерогена, обнаруженного в табачном дыме . [11] Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать больше о раке и его профилактике.

Частота мутаций

Исследования показывают, что частота мутаций , как правило, выше в соматических клетках, чем в клетках зародышевой линии; [12] кроме того, существуют различия в типах мутаций, наблюдаемых в зародыше и в соме. [13] Существуют различия в частоте мутаций между различными соматическими тканями в пределах одного организма [13] и между видами. [2]

Милхолланд и др. (2017) исследовали частоту мутаций дермальных фибробластов (тип соматических клеток) и клеток зародышевой линии у людей и мышей. Они измерили частоту однонуклеотидных вариантов (SNV), большинство из которых являются следствием ошибки репликации. Как с точки зрения мутационной нагрузки (общее количество мутаций, присутствующих в клетке), так и частоты мутаций на клеточное деление (новые мутации с каждым митозом ), частота соматических мутаций была более чем в десять раз выше, чем у зародышевой линии у людей и мышей.

У людей мутационная нагрузка в фибробластах была более чем в двадцать раз больше, чем в зародышевой линии (2,8 × 10−7 по сравнению с 1,2 × 10−8 мутаций на пару оснований). С поправкой на различия в предполагаемом количестве делений клеток, скорость мутаций в фибробластах была примерно в 80 раз больше, чем в зародыше (соответственно, 2,66 × 10−9 против 3,3 × 10−11 мутаций на пару оснований на митоз). [2]

Различия в частоте мутаций между зародышевой линией и соматическими тканями, вероятно, отражают большую важность генетической целостности в зародышевой линии, чем в соме. [12] Различия в частоте мутаций могут быть вызваны различиями в скоростях повреждения ДНК или различиями в процессе восстановления ДНК в результате повышенных уровней ферментов восстановления ДНК. [13]

В апреле 2022 года было сообщено, что большинство млекопитающих имеют примерно одинаковое количество мутаций к моменту достижения ими конца своей жизни, поэтому те, кто имеет схожую продолжительность жизни, будут иметь схожие показатели соматических мутаций , а те, кто живет меньше/больше, будут иметь более высокий/низкий показатель соматических мутаций соответственно. [14] [15]

Нейроны

Постмитотические нейроны накапливают соматические мутации с постоянной скоростью на протяжении всей жизни, и эта скорость примерно соответствует скорости мутаций митотически активных тканей. [16] Мутации в нейронах могут возникать в результате эндогенного повреждения ДНК и несколько неточного восстановления таких повреждений, которое постоянно происходит в клетках. [16]

Соматическая гипермутация

Как часть адаптивного иммунного ответа , антителопродуцирующие В-клетки испытывают частоту мутаций, во много раз превышающую нормальную частоту мутаций. Частота мутаций в антигенсвязывающих кодирующих последовательностях генов иммуноглобулинов до 1 000 000 раз выше, чем в клеточных линиях за пределами лимфоидной системы. Важный шаг в созревании сродства , соматическая гипермутация помогает В-клеткам вырабатывать антитела с большей антигенной аффинностью. [17]

Болезнь

Соматические мутации накапливаются в клетках организма по мере его старения и с каждым раундом клеточного деления; роль соматических мутаций в развитии рака хорошо известна, а накопление соматических мутаций вовлечено в биологию старения. [4]

Мутации в нейрональных стволовых клетках (особенно во время нейрогенеза ) [18] и в постмитотических нейронах приводят к геномной гетерогенности нейронов, называемой «соматической мозговой мозаичностью». [3] Накопление возрастных мутаций в нейронах может быть связано с нейродегенеративными заболеваниями , включая болезнь Альцгеймера , но эта связь не доказана. Большинство клеток центральной нервной системы у взрослых являются постмитотическими, и мутации у взрослых могут затрагивать только один нейрон. В отличие от рака, где мутации приводят к клональной пролиферации, вредные соматические мутации могут способствовать нейродегенеративному заболеванию путем гибели клеток. [19] Поэтому точная оценка нагрузки соматических мутаций в нейронах остается затруднительной.

Роль в канцерогенезе

Если мутация происходит в клетке организма, то эта мутация будет присутствовать во всех потомках этой клетки в пределах одного организма. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является частью процесса злокачественной трансформации , от нормальной клетки к раковой.

Клетки с гетерозиготными мутациями потери функции (одна хорошая копия гена и одна мутировавшая копия) могут нормально функционировать с немутировавшей копией до тех пор, пока хорошая копия не подвергнется спонтанной соматической мутации. Этот тип мутаций часто случается в живых организмах, но трудно измерить скорость. Измерение этой скорости важно для прогнозирования скорости, с которой люди могут заболеть раком.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Кэмпбелл, Нил А., 1946-2004. (2009). Биология . Рис, Джейн Б. (8-е изд.). Сан-Франциско: Pearson Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6844-4. OCLC  174138981.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abc Milholland, Brandon; Dong, Xiao; Zhang, Lei; Hao, Xiaoxiao; Suh, Yousin; Vijg, Jan (2017-05-09). "Различия между частотой мутаций зародышевой линии и соматической мутации у людей и мышей". Nature Communications . 8 : 15183. Bibcode :2017NatCo...815183M. doi :10.1038/ncomms15183. ISSN  2041-1723. PMC 5436103 . PMID  28485371. 
  3. ^ аб Верхейен, Берт М.; Вермульст, Марк; ван Леувен, Фред В. (2018). «Соматические мутации в нейронах при старении и нейродегенерации». Акта Нейропатологика . 135 (6): 811–826. дои : 10.1007/s00401-018-1850-y. ISSN  0001-6322. ПМК 5954077 . ПМИД  29705908. 
  4. ^ ab Zhang, Lei; Vijg, Jan (2018-11-23). ​​«Соматический мутагенез у млекопитающих и его влияние на заболевания и старение человека». Annual Review of Genetics . 52 : 397–419. doi : 10.1146/annurev-genet-120417-031501. ISSN  0066-4197. PMC 6414224. PMID 30212236  . 
  5. ^ Гавад, Чарльз; Кох, Уинстон; Куэйк, Стивен Р. (2016). «Секвенирование генома одной клетки: современное состояние науки». Nature Reviews Genetics . 17 (3): 175–188. doi :10.1038/nrg.2015.16. ISSN  1471-0056. PMID  26806412. S2CID  4800650.
  6. ^ Schon, Eric A.; DiMauro, Salvatore; Hirano, Michio (2012). «Митохондриальная ДНК человека: роль наследственных и соматических мутаций». Nature Reviews. Genetics . 13 (12): 878–890. doi :10.1038/nrg3275. ISSN  1471-0056. PMC 3959762. PMID 23154810  . 
  7. ^ Шоен, Дэниел Дж.; Шульц, Стюарт Т. (2019-11-02). «Соматическая мутация и эволюция у растений». Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics . 50 (1): 49–73. doi : 10.1146/annurev-ecolsys-110218-024955 . ISSN  1543-592X. S2CID  203882206.
  8. ^ Радзвилавичюс, Арунас Л.; Хадживасилиу, Зена; Помянковский, Эндрю; Лейн, Ник (2016-12-20). «Отбор по качеству митохондрий управляет эволюцией зародышевой линии». PLOS Biology . 14 (12): e2000410. doi : 10.1371/journal.pbio.2000410 . ISSN  1544-9173. PMC 5172535. PMID  27997535 . 
  9. ^ Seipel, Katja; Yanze, Nathalie; Schmid, Volker (2004). «Ген зародышевой линии и соматических стволовых клеток Cniwi у медузы Podocoryne carnea». Международный журнал биологии развития . 48 (1): 1–7. doi : 10.1387/ijdb.15005568 . ISSN  0214-6282. PMID  15005568.
  10. ^ Отто, Джоанн Дж.; Кэмпбелл, Ричард Д. (1977). «Почкование у Hydra attenuata: стадии почки и карта судьбы». Журнал экспериментальной зоологии . 200 (3): 417–428. doi :10.1002/jez.1402000311. ISSN  0022-104X. PMID  874446.
  11. ^ Армстронг, Бен; Хатчинсон, Эмма; Анвин, Джон; Флетчер, Тони (2004). «Риск рака легких после воздействия полициклических ароматических углеводородов: обзор и метаанализ». Перспективы охраны окружающей среды . 112 (9): 970–978. doi :10.1289/ehp.6895. ISSN  0091-6765. PMC 1247189. PMID 15198916  . 
  12. ^ ab Murphey, Patricia; McLean, Derek J.; McMahan, C. Alex; Walter, Christi A.; McCarrey, John R. (2013). "Повышенная генетическая целостность в зародышевых клетках мышей". Biology of Reproduction . 88 (1): 6. doi :10.1095/biolreprod.112.103481. ISSN  0006-3363. PMC 4434944 . PMID  23153565. 
  13. ^ abc Чен, Чен; Ци, Хунцзянь; Шен, Юфэн; Пикрелл, Джозеф; Пшеворски, Молли (2017). «Сравнительные детерминанты скорости мутаций в зародышевой линии и соме». Генетика . 207 (1): 255–267. дои : 10.1534/генетика.117.1114. ISSN  0016-6731. ПМЦ 5586376 . ПМИД  28733365. 
  14. ^ Кейган, Алекс; Баэз-Ортега, Адриан; Бжозовская, Наталья; Абаскаль, Федерико; Куренс, Тим Х.Х.; Сандерс, Матейс А.; Лоусон, Эндрю Р.Дж.; Харви, Люк М.Р.; Бхосле, Шрирам; Джонс, Дэвид; Алькантара, Рауль Э. (21 апреля 2022 г.). «Уровень соматических мутаций зависит от продолжительности жизни млекопитающих». Природа . 604 (7906): 517–524. Бибкод : 2022Natur.604..517C. doi : 10.1038/s41586-022-04618-z. ISSN  0028-0836. ПМК 9021023 . ПМИД  35418684. 
  15. ^ «Мутации между видами раскрывают ключи к старению». BBC News . 2022-04-13 . Получено 2022-04-20 .
  16. ^ ab Абаскаль Ф, Харви ЛМР, Митчелл Э, Лоусон ARJ, Ленсинг С.В., Эллис П., Рассел AJC, Алькантара RE, Баэз-Ортега А, Ван Ю, Ква Э.Дж., Ли-Сикс Х, Кейган А, Куренс THH, Чепмен М.С. , Олафссон С, Леонард С, Джонс Д, Мачадо Х.Э., Дэвис М, Обро Н.Ф., Махубани К.Т., Аллинсон К., Герстунг М., Саеб-Парси К., Кент Д.Г., Лауренти Е., Страттон М.Р., Рахбари Р., Кэмпбелл П.Дж., Осборн Р.Дж. , Мартинкорена И. Ландшафты соматических мутаций с разрешением одной молекулы. Природа. Май 2021 г.;593(7859):405-410. doi: 10.1038/s41586-021-03477-4. Epub 28 апреля 2021 г. PMID 33911282
  17. ^ Тенг, Грейс; Папавасилиу, Ф. Нина (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Annual Review of Genetics . 41 (1): 107–120. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. ISSN  0066-4197. PMID  17576170.
  18. ^ Пэ, Тэджон; Томасини, Ливия; Мариани, Джессика; Чжоу, Бо; Ройчоудхури, Танмой; Франич, Дэниел; Плетикос, Миховил; Паттни, Реналь; Чен, Бо-Жюэнь; Вентурини, Элиза; Райли-Гиллис, Бриджит (2 февраля 2018 г.). «Различные скорости и механизмы мутаций в клетках человека на этапе прегаструляции и нейрогенеза». Наука . 359 (6375): 550–555. Бибкод : 2018Sci...359..550B. doi : 10.1126/science.aan8690. ISSN  0036-8075. ПМК 6311130 . ПМИД  29217587. 
  19. ^ Лейха-Салазар, М.; Пиетт, К.; Проукакис, К. (2018). «Обзор: соматические мутации при нейродегенерации» (PDF) . Нейропатология и прикладная нейробиология . 44 (3): 267–285. doi :10.1111/nan.12465. PMID  29369391. S2CID  4362512.