stringtranslate.com

Ставудин

Ставудин ( d4T ), продаваемый под торговой маркой Зерит , среди прочего, является антиретровирусным препаратом, используемым для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [4] Обычно его рекомендуют использовать вместе с другими антиретровирусными препаратами. [4] Его можно использовать для профилактики после укола иглой или другого потенциального воздействия. [4] Однако он не является препаратом первой линии. [4] Его принимают внутрь. [4]

Распространенные побочные эффекты включают головную боль , диарею, рвоту, сыпь и проблемы с периферическими нервами . [4] Тяжелые побочные эффекты включают высокий уровень лактата в крови , панкреатит и увеличение печени . [4] Обычно не рекомендуется во время беременности . [4] Ставудин относится к классу лекарств нуклеозидных аналоговых ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). [4]

Ставудин был впервые описан в 1966 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1994 году. [5] Он доступен как дженерик . [4]

Медицинское применение

Ставудин используется для лечения инфекции ВИЧ-1 , но не является лекарством. Обычно его не рекомендуют в качестве первоначального лечения. [6] Ставудин также может снизить риск развития инфекции ВИЧ-1 после контакта с вирусом на работе (например, при уколе иглой) или при контакте с инфицированной кровью или другими жидкостями организма. [7] Он всегда используется в сочетании с другими препаратами для лечения ВИЧ для лучшего контроля инфекции и снижения осложнений ВИЧ. [8]

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует постепенно выводить ставудин из употребления из-за его высокой токсичности. Если препарат необходимо использовать, рекомендуется использовать низкие дозировки, чтобы снизить возникновение побочных эффектов; однако обзор Cochrane 2015 года не выявил явных преимуществ между режимами высокой и низкой дозировки. [9]

Беременность и кормление грудью

В исследованиях на животных было показано, что ставудин влияет на плод, но данные исследований на людях отсутствуют. [2] Поэтому беременным женщинам следует назначать ставудин только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный вред для плода. Кроме того, были зарегистрированы случаи фатального лактоацидоза у беременных женщин, получавших комбинированную терапию ставудином и диданозином с другими противовирусными средствами. [2]

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска передачи ВИЧ через грудное молоко. [10] Также имеются данные о том, что ставудин попадает в грудное молоко животных, хотя данные о человеческом грудном молоке отсутствуют. [2]

Дети

Ставудин безопасен для использования у детей, инфицированных ВИЧ, с рождения до подросткового возраста. Побочные эффекты и профиль безопасности такие же, как у взрослых. [2]

Пожилые люди

Нет данных о применении ставудина у ВИЧ-инфицированных взрослых в возрасте 65 лет и старше. Однако среди 12 000 человек в возрасте старше 65 лет у 30% развилась периферическая нейропатия . [2] Кроме того, поскольку у пожилых людей чаще наблюдается снижение функции почек, у них чаще развиваются токсические побочные эффекты. [11]

Неблагоприятные события

Распространенные побочные эффекты [2]

Тяжелые побочные эффекты [2]

Индивидуумы наблюдаются на предмет развития этих серьезных побочных эффектов. Развитие периферической нейропатии, как показано, зависит от дозы и может быть устранено, если прекратить прием препарата. У лиц с прогрессирующим заболеванием ВИЧ-1, историей периферической нейропатии или у лиц, принимающих другие препараты, которые связаны с нейропатией, этот побочный эффект развивается чаще. [2]

В лабораторных испытаниях было показано, что ставудин генотоксичен , но в клинических дозах его канцерогенные эффекты отсутствуют. При приеме в высоких дозах были обнаружены гиперлактатемия, потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ), уменьшение жира конечностей и увеличение триглицеридов . Он также является одним из наиболее вероятных противовирусных препаратов, вызывающих липодистрофию , и по этой причине он больше не считается подходящим лечением для большинства пациентов в развитых странах.

HLA-B*4001 может использоваться в качестве генетического маркера для прогнозирования того, у каких пациентов разовьется липодистрофия, связанная с приемом ставудина, чтобы избежать или сократить продолжительность приема ставудина, согласно исследованию, проведенному в Таиланде. [12]

Он по-прежнему используется в качестве первого выбора в терапии первой линии в условиях нехватки ресурсов, например, в Индии. Только в случае развития периферической невропатии или беременности его заменяют на следующий выбор — зидовудин . Безопасность и эффективность титрования дозировки не сообщались у пациентов, не получавших лечение. Сообщалось только о пациентах с устойчивой вирусологической супрессией. Эти результаты не обобщаются на ставудин, используемый у пациентов, не получавших АРТ, с высокой вирусной нагрузкой.

В ноябре 2009 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила, что «[ВОЗ] рекомендует странам постепенно отказаться от использования ставудина, или d4T, из-за его долгосрочных необратимых побочных эффектов. Ставудин по-прежнему широко используется в терапии первой линии в развивающихся странах из-за его низкой стоимости и широкой доступности. Зидовудин (AZT) или тенофовир (TDF) рекомендуются как менее токсичные и столь же эффективные альтернативы». [13]

Механизм действия

Ставудин — нуклеозидный аналог тимидина . Он фосфорилируется клеточными киназами в активный трифосфат. Ставудин трифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ , конкурируя с естественным субстратом, тимидин трифосфатом . Обратная транскриптаза — это фермент , который вирус использует для создания ДНК-копии своей РНК с целью вставки своего генетического материала в ДНК хозяина. После включения в цепь ДНК ставудин трифосфат вызывает прекращение репликации ДНК .

Фармакокинетика

Всасывание: Ставудин быстро всасывается и имеет хорошую биодоступность при приеме внутрь (F = 0,86). [8]

Распределение: Ставудин не связывается с белками крови. [8]

Метаболизм: Клиренс ставудина в минимальной степени зависит от метаболизма в печени. Окисление и глюкуронирование производят второстепенные метаболиты. [8]

Выведение: Ставудин в основном выводится с мочой и в основном в неизмененном виде. [8]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Одновременное применение зидовудина не рекомендуется, так как он может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Другие анти-ВИЧ препараты таким свойством не обладают.

Ставудин не связывается с белками и не ингибирует основные изоформы цитохрома P450. Таким образом, значительные лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися через эти пути, или препаратами, связанными с белками, маловероятны. [8]

История

Ставудин был впервые создан Джеромом Хорвицем в 1960-х годах и изначально назывался D4T. [14] Когда в 1980-х годах началась эпидемия СПИДа, Уильям Прусофф и другие в Йельском университете обнаружили анти-ВИЧ свойства ставудина. [15]

В 1990 году Йель запатентовал использование препарата ставудин (d4T) для лечения ВИЧ и предоставил эксклюзивную лицензию компании Bristol-Myers Squibb на производство препарата под торговой маркой Zerit. [15] С тех пор ставудин стал ключевым препаратом для лечения ВИЧ. Однако из-за своей высокой цены (более 1600 долларов в год) Zerit был недоступен для инфицированных людей в развивающихся странах. Организация «Врачи без границ» (MSF) нашла индийского производителя, который был готов продавать ставудин в Южной Африке по цене 40 долларов в год на пациента. Однако эта сделка развалилась, поскольку Йель запатентовал ставудин в Южной Африке и не захотел выдавать лицензию индийскому производителю дженериков. Студенты встали на сторону «Врачей без границ» и обратились в Йель с идеей оказать давление на Bristol-Myers Squibb , чтобы снизить цены на ставудин в Южной Африке и/или выдать патентные лицензии производителям дженериков. После того, как проблема была обнародована, Bristol-Myers Squibb объявила, что не будет применять патент на ставудин в Южной Африке и что будет продавать Зерит в странах Африки к югу от Сахары по цене 55 долларов в год. [16]

Ставудин был первым препаратом, которому в 1992 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило параллельный статус , что позволило агентству сделать Ставудин доступным для пациентов до его одобрения. Ставудин был представлен в рамках ускоренной процедуры одобрения FDA. В ходе этой процедуры эффективность Ставудина измерялась по его влиянию на суррогатный маркер CD4 , а не по клиническим конечным точкам. FDA пришло к выводу, что увеличение количества клеток CD4 является показателем того, насколько эффективным будет препарат против СПИДа и ВИЧ-инфекции. Ставудин был четвертым препаратом, одобренным FDA для лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции 27 июня 1994 года. Даже после одобрения исследования продолжались для оценки клинической пользы препарата. Если нет никаких указаний на клиническую пользу, ускоренное одобрение может быть отозвано. [17]

В 2018 году компания Mylan Pharmaceuticals прекратила производство капсул ставудина по 20 мг, 30 мг и 40 мг. [18]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abcdefghi «Капсула Ставудина». ДейлиМед . 21 сентября 2019 года . Проверено 13 октября 2020 г.
  3. ^ "Zerit EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 13 октября 2020 г.
  4. ^ abcdefghij "Stavudine Monograph for Professionals - Drugs.com". www.drugs.com . Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. Получено 9 ноября 2016 г.
  5. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 505. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  6. ^ «Обновленные руководящие принципы антиретровирусной постконтактной профилактики после сексуального, инъекционного употребления наркотиков или другого непрофессионального контакта с ВИЧ — Соединенные Штаты, 2016 г.» (PDF) . Центр по контролю и профилактике заболеваний . Анналы неотложной медицины. Архивировано (PDF) из оригинала 20 ноября 2016 г. . Получено 11 августа 2016 г. .
  7. ^ "Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1" (PDF) . Группа по рекомендациям по антиретровирусной терапии для взрослых и подростков . Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). 14 июля 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 1 ноября 2016 г. . Получено 11 августа 2016 г. .
  8. ^ abcdef "Zerit (stavudine) capsules and powder for oral solution prescribing information" (PDF) . Принстон, Нью-Джерси: Bristol-Myers Squibb. Декабрь 2012 г. Архивировано (PDF) из оригинала 31 января 2017 г.
  9. ^ Magula N, Dedicoat M (январь 2015 г.). «Низкая доза против высокой дозы ставудина для лечения людей с ВИЧ-инфекцией». База данных систематических обзоров Cochrane . 1 (1): CD007497. doi : 10.1002/14651858.CD007497.pub2 . PMC 10862382. PMID  25627012 . 
  10. ^ "Беременные женщины, младенцы и дети | Пол | ВИЧ по группам | ВИЧ/СПИД | CDC". www.CDC.gov . Архивировано из оригинала 15 ноября 2016 г. Получено 15 ноября 2016 г.
  11. ^ «Руководство FDA для промышленности: пожилое население» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Август 1994 г. Архивировано (PDF) из оригинала 14 сентября 2016 г.
  12. ^ Wangsomboonsiri W, Mahasirimongkol S, Chantarangsu S, Kiertiburanakul S, Charoenyingwattana A, Komindr S и др. (февраль 2010 г.). «Связь между HLA-B*4001 и липодистрофией среди ВИЧ-инфицированных пациентов из Таиланда, получавших антиретровирусную терапию, содержащую ставудин». Клинические инфекционные заболевания . 50 (4): 597–604. doi : 10.1086/650003 . PMID  20073992.
  13. ^ «Новые рекомендации по ВИЧ для улучшения здоровья, снижения числа инфекций и спасения жизней». Всемирная организация здравоохранения . 30 ноября 2009 г. Архивировано из оригинала 18 января 2010 г.
  14. ^ "Jerome Horwitz Obituary". Telegraph.co.uk . Архивировано из оригинала 7 ноября 2016 года . Получено 6 ноября 2016 года .
  15. ^ ab Prusoff W (19 марта 2001 г.). «История ученого». The New York Times . ISSN  0362-4331. Архивировано из оригинала 7 ноября 2016 г. Получено 6 ноября 2016 г.
  16. ^ «Сколько патентов нужно, чтобы создать лекарство? Последующие фармацевтические патенты и лицензирование университетов». Michigan Telecommunications and Technology Law Review . 17 (1): 299–336. Сентябрь 2010 г. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |authors=проигнорирован ( помощь )
  17. ^ "FDA Approval of Stavudine (d4T) | Новости | AIDSinfo". AIDSinfo . Архивировано из оригинала 7 ноября 2016 года . Получено 6 ноября 2016 года .
  18. ^ "Ставудин". О прекращении приема сообщено в FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 30 апреля 2018 г.