Биодоступность

Фармакологическое измерение

В фармакологии биодоступность представляет собой подкатегорию абсорбции и представляет собой долю (%) введенного препарата , которая достигает системного кровообращения . ^[1]

По определению, при внутривенном введении лекарства его биодоступность составляет 100%. ^{[2] [3]} Однако, когда лекарство вводится не внутривенно , его биодоступность снижается из-за абсорбции кишечного эпителия и метаболизма первого прохождения . Таким образом, математически биодоступность равна отношению площади под кривой концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) для внесосудистого состава к AUC для внутрисосудистого состава. ^[4] AUC используется потому, что AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток. ^[5]

Биодоступность препарата является средней величиной ; чтобы принять во внимание изменчивость популяции , диапазон отклонений показан как ± . ^[4] Чтобы гарантировать, что человек, принимающий наркотики с плохой абсорбцией, получает правильную дозу, нижнее значение диапазона отклонения используется для представления реальной биодоступности и расчета дозы лекарства, необходимой принимающему наркотик для достижения системных концентраций, аналогичных препаратам для внутривенного введения. . ^[4] Для дозирования без знания скорости абсорбции у принимающего лекарство используется нижнее значение диапазона отклонения, чтобы гарантировать запланированную эффективность, если только препарат не связан с узким терапевтическим окном . ^[4]

Для пищевых добавок , трав и других питательных веществ, путь введения которых почти всегда является пероральным, биодоступность обычно означает просто количество или часть поглощенной дозы, которая всасывается. ^{[6] [7] [8]}

Определения

В фармакологии

Биодоступность — это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, которая достигает системного кровообращения. ^[9] Обозначается буквой f (или, если выражается в процентах, F ).

В науке о питании

В науке о питании , которая охватывает потребление питательных веществ и нелекарственных пищевых ингредиентов, концепции биодоступности не хватает четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может быть применимо к этим веществам, поскольку утилизация и абсорбция зависят от статуса питания и физиологического состояния субъекта, ^[10] что приводит к еще большим различиям от человека к человеку (межиндивидуальные вариации). Таким образом, биодоступность пищевых добавок можно определить как долю введенного вещества, способную абсорбироваться и доступную для использования или хранения. ^[11]

И в фармакологии , и в науках о питании биодоступность измеряется путем расчета площади под кривой (AUC) временного профиля концентрации лекарственного средства.

В науках об окружающей среде или науке

Биодоступность — это мера, с помощью которой различные вещества из окружающей среды могут проникать в живые организмы. Обычно это ограничивающий фактор в производстве сельскохозяйственных культур (из-за ограничения растворимости или абсорбции питательных веществ для растений почвенными коллоидами) и в удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (из-за сорбции или разделения веществ, которые иначе разлагаются в недоступные фазы окружающей среды). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора у растений, вызванный выпадением фосфатов железа и алюминия при низком pH почвы и выпадением фосфатов кальция при высоком pH почвы. ^[12] Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут стать недоступными для животных, потребляющих загрязненную почву, из-за избыточного внесения фосфорных удобрений. ^[13] Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды ^[14], могут стать недоступными для микроорганизмов и, таким образом, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются минералами почвы ^[15] или распределяются в гидрофобные органические вещества. ^[16]

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность представляет собой соотношение площадей под кривыми. IV, внутривенно; ПО, пероральный путь. C – концентрация в плазме (условные единицы).

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного препарата в системном кровообращении после невнутривенного введения ( т.е. после перорального , буккального, глазного, назального, ректального, трансдермального , подкожного или сублингвального введения) с биодоступностью того же лекарственного средства после внутривенного введения. . Это доля воздействия лекарственного средства (AUC) при невнутривенном введении по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же лекарственного средства. ^[17] Сравнение должно быть нормализовано по дозе (например, учитывать разные дозы или разный вес субъектов); следовательно, абсорбированное количество корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии, чтобы определить абсолютную биодоступность лекарственного средства, необходимо провести фармакокинетическое исследование, чтобы получить график зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени для лекарственного средства как после внутривенного (в/в), так и внесосудистого (не внутривенного, т. е. перорального) введения. Абсолютная биодоступность представляет собой скорректированную по дозе площадь под кривой ( AUC ) при невнутривенном введении, деленную на AUC при внутривенном введении. Формула для расчета абсолютной биодоступности F лекарственного средства, вводимого перорально (п/о), приведена ниже (где D — введенная доза).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

Следовательно, препарат, вводимый внутривенно, будет иметь абсолютную биодоступность 100% ( f = 1), тогда как препараты, вводимые другими способами, обычно имеют абсолютную биодоступность менее единицы . Если мы сравним две разные лекарственные формы, содержащие одинаковые активные ингредиенты, и сравним биодоступность двух лекарств, это называется сравнительной биодоступностью. ^[18]

Хотя знание истинной степени системной абсорбции (называемой абсолютной биодоступностью) явно полезно, на практике ее определяют не так часто, как можно подумать. Причина этого в том, что для его оценки требуется внутривенный контроль ; то есть путь введения, который гарантирует, что все введенное лекарственное средство достигнет системного кровообращения. Такие исследования требуют значительных затрат, не в последнюю очередь из-за необходимости проведения доклинических испытаний на токсичность для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальных проблем, связанных с ограничениями растворимости. Однако эти ограничения можно преодолеть, вводя очень низкую дозу (обычно несколько микрограмм) меченного изотопами препарата одновременно с терапевтической пероральной дозой, не меченной изотопами (внутривенная доза, меченная изотопами, достаточно мала, чтобы не нарушать системные концентрации препарата, достигаемые при пероральном приеме немаркированной дозы). Внутривенные и пероральные концентрации затем могут быть подвергнуты деконволюции в силу их различного изотопного состава и, таким образом, могут быть использованы для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики при введении одной и той же дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимумом токсикологии и состава. Впервые этот метод был применен с использованием стабильных изотопов, таких как ¹³ C, и масс-спектрометрии для различения изотопов по разнице масс. Совсем недавно лекарства, меченные ¹⁴ C, вводятся внутривенно, а для измерения изотопно-меченого лекарства используется ускорительная масс-спектрометрия (AMS) наряду с масс-спектрометрией немеченого лекарства. ^[19]

Не существует нормативных требований по определению внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности внесосудистого пути в случаях, когда биодоступность явно низкая или варьируется и существует доказанная связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой. в терапевтических дозах. Во всех таких случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности необходимо введение препарата внутривенно. ^[20]

Внутривенное введение развивающегося препарата может предоставить ценную информацию об основных фармакокинетических параметрах объема распределения ( V ) и клиренса ( CL ). ^[20]

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (рассчитанную как AUC ) состава (А) определенного лекарственного средства по сравнению с другим составом (В) того же лекарственного средства, обычно установленного стандарта, или при введении другим путем. Когда стандарт включает внутривенное введение препарата, это называется абсолютной биодоступностью (см. выше).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

Относительная биодоступность является одним из показателей, используемых для оценки биоэквивалентности ( БЭ ) двух лекарственных препаратов. Для одобрения FDA производитель дженерика должен продемонстрировать, что 90% доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальной концентрации _Cmax ) его продукта к таковому для «торгового препарата» ^[OB] составляет в пределах от 80% до 125%. Если AUC относится к концентрации лекарственного средства в крови в течение времени от t = 0 до t = ∞, C _max относится к максимальной концентрации лекарственного средства в крови. Когда указывается Tmax , это означает время _, необходимое лекарству для _{достижения} Cmax .

Хотя механизмы, с помощью которых состав влияет на биодоступность и биоэквивалентность в лекарственных препаратах, широко изучены, факторы состава, влияющие на биодоступность и биоэквивалентность пищевых добавок, в значительной степени неизвестны. ^[21] В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность является наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивающей биодоступность одного состава одного и того же пищевого ингредиента с другим.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность препарата при внесосудистом введении обычно меньше единицы (т.е. F < 100%). Различные физиологические факторы снижают доступность лекарств до их попадания в системный кровоток. Независимо от того, принимается ли препарат с пищей или без нее, также влияет на всасывание; другие препараты, принимаемые одновременно, могут изменять всасывание и метаболизм первого прохождения; перистальтика кишечника изменяет растворение препарата и может влиять на степень химического разложения препарата кишечной микрофлорой. Болезни, влияющие на метаболизм печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также будут иметь эффект.

Другие факторы могут включать, помимо прочего:

• Физические свойства препарата ( гидрофобность , рКа , растворимость )
• Лекарственная форма (немедленное высвобождение, используемые вспомогательные вещества, методы производства, модифицированное высвобождение – замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение и т. д.)
• Вводится ли препарат натощак или натощак .
• Скорость опорожнения желудка
• Циркадные различия
• Взаимодействие с другими лекарствами/продуктами питания:
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами (например, антацидами , алкоголем, никотином)
  • Взаимодействие с другими продуктами питания (например, грейпфрутовым соком , помелло , клюквенным соком , капустными овощами)
• Транспортеры: субстрат отходящих транспортеров (например, P-гликопротеин ).
• Здоровье желудочно-кишечного тракта
• Индукция/ингибирование ферментов другими лекарственными средствами/продуктами питания:
  • Индукция ферментов (увеличение скорости метаболизма), например, фенитоин индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4.
  • Ингибирование ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A → более высокие концентрации нифедипина
• Индивидуальные различия в метаболических различиях
  • Возраст: в целом лекарства метаболизируются медленнее у плода, новорожденного и гериатрического населения.
  • Фенотипические различия , энтерогепатическая циркуляция , диета, пол
• Состояние болезни
  • Например, печеночная недостаточность, плохая функция почек .

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (индивидуальные вариации), а также у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальные вариации). В клинических исследованиях индивидуальная вариабельность является критическим показателем, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту, чтобы обеспечить предсказуемое дозирование.

Смотрите также

• ADME-Токс
• Система классификации биофармацевтики
• Како-2
• Правило Липинского пяти.

Примечания

^  ТХ:  Одним из немногих исключений, когда препарат показывает F более 100%, является теофиллин . При применении в виде раствора для перорального применения F составляет 111%, поскольку препарат полностью всасывается и метаболизм первого прохождения в легких после внутривенного введения обходит. ^[22]
^  OB:  Лекарственные препараты, включенные в справочный список (т.е. новаторские), а также непатентованные лекарственные препараты, одобренные на основании сокращенной заявки на новое лекарственное средство, приведены в Оранжевой книге FDA .

Рекомендации

1. Хеберт, Мэри Ф. (2013). «Влияние беременности на материнскую фармакокинетику лекарств». Клиническая фармакология во время беременности . Эльзевир. стр. 17–39. дои : 10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9. ISBN 978-0-12-386007-1.
2. Гриффин, JP (7 декабря 2009 г.). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Джерси: Книги BMJ. ISBN 978-1-4051-8035-1.^{[ нужна страница ]}
3. Флинн, Эдвард (2007). «Фармакокинетические параметры». xPharm: Комплексный справочник по фармакологии . Эльзевир. стр. 1–3. дои : 10.1016/b978-008055232-3.60034-0. ISBN 978-0-08-055232-3.
4. Дэвис, Дженнифер Л. (2018). «Фармакологические принципы». Внутренняя медицина лошадей . Эльзевир. стр. 79–137. дои : 10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4. ISBN 978-0-323-44329-6.
5. Йохансон, Г. (2010). «Моделирование диспозиции». Комплексная токсикология . Эльзевир. стр. 153–177. дои : 10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1. ISBN 978-0-08-046884-6.
6. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, с использованием кальция в качестве модели». Журнал питания . 131 (4): 1344С–8С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД  11285351.
7. СЭНДСТЭД, ГАРОЛЬД Х.; АС, УИЛЬЯМ (2007). «Цинк**Доктор Карл-Густав Элиндер был автором этой главы во 2-м издании Справочника по токсикологии металлов; его текст служил руководством». Справочник по токсикологии металлов . Эльзевир. стр. 925–947. дои : 10.1016/b978-012369413-3/50102-6. ISBN 978-0-12-369413-3. Биодоступность является основным фактором, влияющим на пищевые потребности (Sandstrom, 1997). Мясные продукты способствуют биодоступности, хотя неперевариваемые Zn-связывающие лиганды снижают биодоступность (Mills, 1985).
8. Соломоновы острова, Северо-Запад (2003). «ЦИНК | Физиология». Энциклопедия пищевых наук и питания . Эльзевир. стр. 6272–6277. дои : 10.1016/b0-12-227055-x/01309-2. ISBN 978-0-12-227055-0. Биодоступность строго относится как к поглощению, так и к метаболическому использованию питательного вещества.
9. Шаргель, Л.; Ю, А.Б. (1999). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (4-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-8385-0278-5.^{[ нужна страница ]}
10. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, с использованием кальция в качестве модели». Журнал питания . 131 (4 Доп.): 1344–1348С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД  11285351.
11. Шринивасан, В. Шрини (2001). «Биодоступность питательных веществ: практический подход к демонстрации in vitro доступности питательных веществ в поливитаминно-минеральных комбинированных продуктах». Журнал питания . 131 (4 доп.): 1349–1350 гг. дои : 10.1093/jn/131.4.1349S . ПМИД  11285352.
12. Хинсингер, Филипп (2001). «Биодоступность неорганического фосфора почвы в ризосфере под влиянием химических изменений, вызванных корнями: обзор». Растение и почва . 237 (2): 173–195. дои : 10.1023/А: 1013351617532. S2CID  8562338.
13. Ма, Ци-Ин; Трейна, Сэмюэл Дж.; Логан, Терри Дж.; Райан, Джеймс А. (1993). «Иммобилизация свинца in situ апатитом». Экологические науки и технологии . 27 (9): 1803–1810. Бибкод : 1993EnST...27.1803M. дои : 10.1021/es00046a007.
14. Симс, ГК; Радосевич М.; Он, Х.-Т.; Трейна, С.Дж. (1991). «Влияние сорбции на биодоступность пестицидов». В Беттсе, ВБ (ред.). Биодеградация природных и синтетических материалов . Лондон: Спрингер. стр. 119–137.
15. О'Локлин, Эдвард Дж.; Трейна, Сэмюэл Дж.; Симс, Джеральд К. (2000). «Влияние сорбции на биоразложение 2-метилпиридина в водных суспензиях эталонных глинистых минералов». Экологическая токсикология и химия . 19 (9): 2168–2174. дои : 10.1002/etc.5620190904. S2CID  98654832.
16. Симс, Джеральд К.; Капплс, Элисон М. (1999). «Факторы, контролирующие разложение пестицидов в почве». Пестицидная наука . 55 (5): 598–601. doi :10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N.
17. Гуилдинг, Клэр (2023). «Определение и раскрытие основных концепций фармакологии. Глобальная инициатива». Британский журнал фармакологии . 180 (9). дои : 10.1111/bph.16222 . hdl : 2440/139693 . PMID  37605852. S2CID  261062472 — через онлайн-библиотеку Wiley.
18. Чоу, Шейн-Чунг (июль 2014 г.). «Биодоступность и биоэквивалентность при разработке лекарств: BABE в разработке лекарств». Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная статистика . 6 (4): 304–312. дои : 10.1002/wics.1310. ПМК 4157693 . ПМИД  25215170. 
19. Лаппин, Грэм; Роуленд, Малькольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов в определении абсолютной биодоступности лекарств у человека». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 2 (3): 419–427. дои : 10.1517/17425255.2.3.419. PMID  16863443. S2CID  2383402.
20. Лаппин, Грэм; Стивенс, Ллойд (2008). «Биомедицинская ускорительная масс-спектрометрия: последние применения в метаболизме и фармакокинетике». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (8): 1021–1033. дои : 10.1517/17425255.4.8.1021. PMID  18680438. S2CID  95122610.
21. Хоаг, Стивен В.; Хусейн, Аджаз С. (2001). «Влияние состава на биодоступность: краткое изложение обсуждения на семинаре». Журнал питания . 131 (4 доп.): 1389–1391S. дои : 10.1093/jn/131.4.1389S. ПМИД  11285360.
22. Шуппан, Д.; Мольц, К.Х.; Стаиб, А.Х.; Ритброк, Н. (1981). «Биодоступность теофиллина из состава аминофиллина пролонгированного действия (таблетки эуфиллина ретард) - уровни в плазме после однократного и многократного перорального приема». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии . 19 (5): 223–227. ПМИД  7251238.

Источники

• Роуленд, Малькольм; Тозер, Н. (2010). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика: концепции и приложения (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-5009-7.
• Веллинг, Питер Г.; Це, Фрэнсис Л.С.; Диге, Шрикант В. (1991). Фармацевтическая биоэквивалентность . Лекарства и фармацевтические науки. Том. 48. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 978-0-8247-8484-3.
• Хаушке, Дитер; Стейнянс, Волкер; Пижо, Ирис (2007). «Метрики для характеристики профилей концентрации и времени в исследованиях биоэквивалентности однократных и многократных доз». Исследования биоэквивалентности при разработке лекарств: методы и приложения. Статистика на практике. Чичестер, Великобритания: Джон Уайли и сыновья. стр. 17–36. ISBN 978-0-470-09475-4. Проверено 21 апреля 2011 г.
• Чоу, Шейн-Чунг; Лю, Джен-пей (15 октября 2008 г.). Планирование и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности . Серия Биостатистика. Том. 27 (3-е изд.). Флорида: CRC Press. ISBN 978-1-58488-668-6.