stringtranslate.com

Теофиллин

Таблетки теофиллина с пролонгированным высвобождением в Японии

Теофиллин , также известный как 1,3-диметилксантин , является препаратом, который ингибирует фосфодиэстеразу и блокирует аденозиновые рецепторы . [1] Он используется для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы . [2] Его фармакология похожа на другие метилксантиновые препараты (например, теобромин и кофеин ). [1] Следовые количества теофиллина естественным образом присутствуют в чае , кофе , шоколаде , мате , гуаране и орехе кола . [1] [3]

Название «теофиллин» происходит от «Thea» — бывшего родового названия чая + устаревшего греческого φύλλον (phúllon, «лист») + -ine.

Медицинское применение

Основные действия теофиллина включают: [2]

Теофиллин в основном применяется для лечения: [2]

Повышение производительности в спорте

Теофиллин и другие метилксантины часто используются из-за их эффекта повышения производительности в спорте, так как эти препараты повышают бдительность, бронходилатацию и увеличивают частоту и силу сердечных сокращений. [10] Существуют противоречивые данные о ценности теофиллина и других метилксантинов в качестве профилактики астмы, вызванной физическими упражнениями . [11]

Побочные эффекты

Использование теофиллина осложняется его взаимодействием с различными препаратами и тем фактом, что он имеет узкое терапевтическое окно (<20 мкг/мл). [2] Его использование должно контролироваться путем прямого измерения уровня теофиллина в сыворотке, чтобы избежать токсичности . Он также может вызывать тошноту, диарею, учащенное сердцебиение, аномальные сердечные ритмы и возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница , раздражительность, головокружение и предобморочное состояние ). [2] [12] Приступы также могут возникать в тяжелых случаях токсичности и считаются неврологической неотложной ситуацией. [2]

Его токсичность увеличивается под действием эритромицина , циметидина и фторхинолонов , таких как ципрофлоксацин . Некоторые липидные формулы теофиллина могут привести к токсичным уровням теофиллина при приеме с жирной пищей, эффект, называемый сбросом дозы , но этого не происходит с большинством формул теофиллина. [13] Токсичность теофиллина можно лечить бета-блокаторами . Помимо судорог, серьезной проблемой являются тахиаритмии. [14] Теофиллин не следует использовать в сочетании с СИОЗС флувоксамином . [15] [16]

Спектроскопия

УФ-видимый

Теофиллин растворим в 0,1N NaOH и максимально поглощает при 277 нм с коэффициентом экстинкции 10 200 (см −1 М −1 ). [17]

Протонный ЯМР

Характерные сигналы, отличающие теофиллин от родственных метилксантинов, составляют приблизительно 3,23δ и 3,41δ, что соответствует уникальному метилированию, которым обладает теофиллин. Оставшийся протонный сигнал при 8,01δ соответствует протону на имидазольном кольце, не перенесенному между азотом. Перенесенный между азотом протон является переменным протоном и демонстрирует сигнал только при определенных условиях. [18]

13С-ЯМР

Уникальное метилирование теофиллина соответствует следующим сигналам: 27,7δ и 29,9δ. Остальные сигналы соответствуют углеродам, характерным для ксантинового остова. [19]

Природные явления

Теофиллин естественным образом содержится в какао-бобах . В какао-бобах сорта Криолло его количество достигает 3,7 мг/г . [20]

Следовые количества теофиллина также обнаружены в заваренном чае , хотя в заваренном чае его содержится всего около 1 мг/л [21] , что значительно меньше терапевтической дозы.

Следовые количества теофиллина также содержатся в гуаране ( Paullinia cupana ) и орехах кола . [22]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие метилированные производные ксантина , теофиллин является одновременно

  1. конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы , который увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ и цГМФ , [2] [23] активирует PKA , ингибирует TNF-альфа [24] [25] и ингибирует синтез лейкотриенов [26] , а также уменьшает воспаление и врожденный иммунитет [26]
  2. Неселективный антагонист аденозиновых рецепторов , антагонист рецепторов A1, A2 и A3 почти в равной степени, что объясняет многие его сердечные эффекты. [2] [27] Теофиллин активирует гистондеацетилазы . [2]

Фармакокинетика

Поглощение

При внутривенном введении теофиллина биодоступность составляет 100%. [28]

Распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточной жидкости, в плаценте, в материнском молоке и в центральной нервной системе. Объем распределения составляет 0,5 л/кг. Связывание с белками составляет 40%. [ необходима медицинская цитата ]

Метаболизм

Теофиллин интенсивно метаболизируется в печени. [2] Он подвергается N -деметилированию через цитохром P450 1A2 . Он метаболизируется параллельными путями первого порядка и Михаэлиса-Ментена . Метаболизм может стать насыщенным (нелинейным) даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению концентрации в сыворотке. Метилирование в кофеин также важно для детской популяции. Курильщики и люди с печеночной недостаточностью метаболизируют его по-разному. [2] Курение сигарет и марихуаны вызывает метаболизм теофиллина, увеличивая метаболический клиренс препарата. [29] [30]

Выделение

Теофиллин выводится в неизмененном виде с мочой (до 10%). Клиренс препарата увеличивается у детей (в возрасте от 1 до 12 лет), подростков (от 12 до 16 лет), взрослых курильщиков, пожилых курильщиков, а также при муковисцидозе и гипертиреозе . Клиренс препарата снижается при следующих состояниях: пожилой возраст, острая застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гипотиреоз и лихорадочные вирусные заболевания. [2]

Период полувыведения варьируется : 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часа для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для взрослых некурящих, 5 часов для взрослых курящих, 24 часа для людей с печеночной недостаточностью , 12 часов для людей с застойной сердечной недостаточностью класса I-II по NYHA , 24 часа для людей с застойной сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA, 12 часов для пожилых людей. [ необходима медицинская ссылка ]

История

Теофиллин был впервые извлечен из листьев чая и химически идентифицирован около 1888 года немецким биологом Альбрехтом Косселем . [31] [32] Семь лет спустя химический синтез , начинающийся с 1,3-диметилмочевой кислоты, был описан Эмилем Фишером и Лоренцом Ахом. [33] Синтез пурина Траубе , альтернативный метод синтеза теофиллина, был представлен в 1900 году другим немецким ученым, Вильгельмом Траубе . [34] Первое клиническое применение теофиллина произошло в 1902 году в качестве диуретика . [35] Прошло еще 20 лет, прежде чем о нем впервые сообщили как о средстве для лечения астмы. [36] Препарат прописывался в виде сиропа вплоть до 1970-х годов под названиями Theostat 20 и Theostat 80, а к началу 1980-х годов в форме таблеток под названием Quibron.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc "Theophylline". PubChem, Национальная медицинская библиотека США. 26 августа 2023 г. Получено 2 сентября 2023 г.
  2. ^ abcdefghijkl Barnes PJ (октябрь 2013 г.). «Теофиллин». Американский журнал респираторной и интенсивной терапии . 188 (8): 901–906. doi :10.1164/rccm.201302-0388PP. PMID  23672674.
  3. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека (1991). «Кофе, чай, мате, метилксантины и метилглиоксаль». Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека . 51. Международное агентство по изучению рака: 391–419. PMC 7681294. PMID 2033791  . 
  4. ^ Eldridge FL, Millhorn DE, Kiley JP (ноябрь 1985 г.). «Антагонизм теофиллина к дыхательному торможению, вызванному аденозином». Журнал прикладной физиологии . 59 (5): 1428–1433. doi :10.1152/jappl.1985.59.5.1428. PMID  4066573.
  5. ^ Elder HJ, Walentiny DM, Beardsley PM (август 2023 г.). «Теофиллин устраняет угнетение дыхания у мышей, вызванное оксикодоном, но не фентанилом, тогда как кофеин неэффективен против обоих опиоидов». Pharmacology , Biochemistry, and Behavior . 229 : 173601. doi : 10.1016/j.pbb.2023.173601. PMC 10599235. PMID  37414364. 
  6. ^ Mahemuti G, Zhang H, Li J, Tieliwaerdi N, Ren L (10 января 2018 г.). «Эффективность и побочные эффекты внутривенного теофиллина при острой астме: систематический обзор и метаанализ». Drug Design, Development and Therapy . 12 : 99–120. doi : 10.2147/DDDT.S156509 . PMC 5768195. PMID  29391776 . 
  7. ^ Miao Y, Zhou Y, Zhao S, Liu W, Wang A, Zhang Y и др. (19 сентября 2022 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность цитрата кофеина и аминофиллина при лечении апноэ недоношенных: систематический обзор и метаанализ». PLOS ONE . ​​17 (9): e0274882. Bibcode :2022PLoSO..1774882M. doi : 10.1371/journal.pone.0274882 . PMC 9484669 . PMID  36121807. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  8. ^ Hung KC, Ho CN, Chen IW, Hung IY, Lin MC, Lin CM и др. (август 2021 г.). «Влияние аминофиллина на частоту и тяжесть постпункционной головной боли: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Anaesthesia, Critical Care & Pain Medicine . 40 (4): 100920. doi :10.1016/j.accpm.2021.100920. PMID  34186265. S2CID  235686558.
  9. ^ Barati-Boldaji R, Shojaei-Zarghani S, Mehrabi M, Amini A, Safarpour AR (апрель 2023 г.). «Профилактика и лечение головной боли после пункции твердой мозговой оболочки с помощью аминофиллина или теофиллина: систематический обзор и метаанализ». Anesthesia and Pain Medicine . 18 (2): 177–189. doi :10.17085/apm.22247. PMC 10183611 . PMID  37183286. 
  10. ^ Watson CJ, Stone GL, Overbeek DL, Chiba T, Burns MM (февраль 2022 г.). «Препараты, повышающие производительность, и Олимпийские игры». Journal of Internal Medicine . 291 (2): 181–196. doi :10.1111/joim.13431. PMID  35007384. S2CID  245855348.
  11. ^ Пигакис К.М., Ставру В.Т., Пантазопулос И, Даниил З., Контоподи АК, Гугургулянис К. (январь 2022 г.). «Вызванный физическими упражнениями бронхоспазм у элитных спортсменов». Куреус . 14 (1): e20898. дои : 10.7759/cureus.20898 . ПМЦ 8807463 . ПМИД  35145802. 
  12. ^ "Теофиллин". Информация о препаратах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 5 июля 2016 г.
  13. ^ Хенделес Л., Вайнбергер М., Милавец Г., Хилл М., Воган Л. (июнь 1985 г.). «Вызванное пищей «сбрасывание дозы» от продукта теофиллина, принимаемого один раз в день, как причина токсичности теофиллина». Chest . 87 (6): 758–765. doi :10.1378/chest.87.6.758. PMID  3996063. S2CID  1133968.
  14. ^ Сенефф М., Скотт Дж., Фридман Б., Смит М. (июнь 1990 г.). «Острая токсичность теофиллина и использование эсмолола для устранения сердечно-сосудистой нестабильности». Annals of Emergency Medicine . 19 (6): 671–673. doi :10.1016/s0196-0644(05)82474-6. PMID  1971502.
  15. ^ DeVane CL, Markowitz JS, Hardesty SJ, Mundy S, Gill HS (сентябрь 1997 г.). «Токсичность теофиллина, вызванная флувоксамином». Американский журнал психиатрии . 154 (9): 1317–1318. doi :10.1176/ajp.154.9.1317b. PMID  9286199.
  16. ^ Sperber AD (ноябрь 1991 г.). «Токсическое взаимодействие между флувоксамином и теофиллином с замедленным высвобождением у 11-летнего мальчика». Drug Safety . 6 (6): 460–462. doi :10.2165/00002018-199106060-00006. PMID  1793525. S2CID  21875026.
  17. ^ Schack JA, Waxler SH (ноябрь 1949). «Ультрафиолетовый спектрофотометрический метод определения теофиллина и теобромина в крови и тканях». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 97 (3): 283–291. PMID  15392550.
  18. ^ Shelke RU, Degani MS, Raju A, Ray MK, Rajan MG (август 2016 г.). «Открытие фрагментов для разработки азотистых гетероциклов как ингибиторов дигидрофолатредуктазы Mycobacterium tuberculosis». Архив фармации . 349 (8): 602–613. doi :10.1002/ardp.201600066. PMID  27320965. S2CID  40014874.
  19. ^ Пфляйдерер W (февраль 2008 г.). «Птеридины. Часть CXIX. Новая птеридин-пуриновая трансформация». Helvetica Chimica Acta . 91 (2): 338–353. дои : 10.1002/hlca.200890039.
  20. ^ Апгар Дж. Л., Тарка Дж. М. С. М. (1998). «Состав метилксантина и модели потребления какао и шоколадных продуктов и их применение». В Spiller GA (ред.). Кофеин . CRC Press. стр. 171. ISBN 978-0-8493-2647-9. Получено 10.11.2013 .
  21. ^ "ТАБЛИЦА 2a: Концентрации кофеина, теобромина и теофиллина в чайных продуктах". Информационный лист по надзору за продуктами питания, номер 103. MAFF, Департамент здравоохранения и Исполнительный орган Шотландии. Архивировано из оригинала 27.09.2006.
  22. ^ Беллиардо Ф, Мартелли А, Валле М.Г. (май 1985 г.). «Определение кофеина и теофиллина с помощью ВЭЖХ в образцах Paullinia cupana Kunth (гуарана) и Cola spp.». Zeitschrift für Lebensmittel-Untersuruchung und-Forschung . 180 (5): 398–401. дои : 10.1007/BF01027774. PMID  4013524. S2CID  40205323.
  23. ^ Essayan DM (ноябрь 2001 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–680. doi : 10.1067/mai.2001.119555 . PMID  11692087.
  24. ^ Deree J, Martins JO, Melbostad H, Loomis WH, Coimbra R (июнь 2008 г.). «Взгляд на регуляцию продукции TNF-альфа в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Clinics . 63 (3): 321–328. doi :10.1590/S1807-59322008000300006. PMC 2664230 . PMID  18568240. 
  25. ^ Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 159 (2): 508–511. doi : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085. ПМИД  9927365.
  26. ^ ab Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (январь 2005 г.). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций». Журнал иммунологии . 174 (2): 589–594. doi : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . PMID  15634873.
  27. ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 230 (1): 41–63. PMID  3588607.
  28. ^ Гриффин Дж. П. (2009). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Чичестер: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4051-8035-1.
  29. ^ Jenne JW, Nagasawa HT, Thompson RD (март 1976). «Связь мочевых метаболитов теофиллина с уровнями теофиллина в сыворотке». Клиническая фармакология и терапия . 19 (3): 375–381. doi :10.1002/cpt1976193375. PMID  1261172. S2CID  33943915.
  30. ^ Jusko WJ, Schentag JJ, Clark JH, Gardner M, Yurchak AM (октябрь 1978 г.). «Усиленная биотрансформация теофиллина у курильщиков марихуаны и табака». Клиническая фармакология и терапия . 24 (4): 405–410. doi :10.1002/cpt1978244406. PMID  688731. S2CID  44613672.
  31. ^ Коссель А (1888). «Über eine neue Base aus dem Pflanzenreich» [О новой базе из царства растений]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 21 : 2164–2167. дои : 10.1002/cber.188802101422.
  32. ^ Коссель А (1889). «Über das Theophyllin, einen neuen Bestandtheil des Thees» [О теофиллине, новом компоненте чая]. Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера [ Журнал физиологической химии Хоппе-Зейлера ] (на немецком языке). 13 : 298–308.
  33. ^ Фишер Э, Ах Л (1895). «Synthese des Caffeins» [Синтез кофеина]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 28 (3): 3139. doi :10.1002/cber.189502803156.
  34. ^ Траубе В. (1900). «Der Synthetische Aufbau der Harnsäure, des Xanthins, Theobromins, Theophyllins und Caffeïns aus der Cyanessigsäure» [Синтетическая структура мочевой кислоты, ксантина, теобромина, теофиллина и кофеина из цианоуксусной кислоты]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [ Отчеты Немецкого химического общества ] (на немецком языке). 33 (3): 3035–3056. дои : 10.1002/cber.19000330352.
  35. ^ Минковский О (1902). «Über Theocin (Theophyllin) als Diureticum» [О теоцине (теофиллине) как мочегонном средстве]. Therapie der Gegenwart [ Терапия настоящего ] (на немецком языке). 43 : 490–493.
  36. ^ Schultze-Werninghaus G, Meier-Sydow J (март 1982 г.). «Клиническая и фармакологическая история теофиллина: первый отчет о бронхоспазмолитическом действии у человека SR Hirsch во Франкфурте (Майне) 1922 г.». Clinical Allergy . 12 (2): 211–215. doi :10.1111/j.1365-2222.1982.tb01641.x. PMID  7042115. S2CID  38178598.

Внешние ссылки