stringtranslate.com

Стероидогенный острый регуляторный белок

Стероидогенный острый регуляторный белок , обычно называемый StAR ( STARD1 ), является транспортным белком , который регулирует перенос холестерина в митохондриях , что является лимитирующим этапом в производстве стероидных гормонов. Он в основном присутствует в стероид-продуцирующих клетках, включая клетки теки и лютеиновые клетки в яичнике , клетки Лейдига в яичках и типы клеток в коре надпочечников .

Функция

Холестерин необходимо перенести из внешней митохондриальной мембраны во внутреннюю мембрану, где фермент цитохрома P450scc (CYP11A1) расщепляет боковую цепь холестерина, что является первым ферментативным этапом во всем синтезе стероидов. Водная фаза между этими двумя мембранами не может быть пересечена липофильным холестерином , если только определенные белки не помогают в этом процессе. Исторически было предложено несколько белков для облегчения этого переноса, включая: белок-переносчик стерола 2 (SCP2), полипептид-активатор стероидов (SAP), периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR или транслокаторный белок, TSPO) и StAR. Теперь ясно, что этот процесс в первую очередь опосредован действием StAR.

Механизм, посредством которого StAR вызывает перемещение холестерина, остается неясным, поскольку он, по-видимому, действует снаружи митохондрий, и его проникновение в митохондрии завершает его функцию. Были выдвинуты различные гипотезы. Некоторые из них предполагают, что StAR переносит сам холестерин как челнок. [1] [2] Хотя StAR может связывать сам холестерин, [3] непомерное количество молекул холестерина, которые переносит белок, указывает на то, что ему придется действовать как холестериновый канал, а не как челнок. Другое представление заключается в том, что он заставляет холестерин выталкиваться из внешней мембраны во внутреннюю (десорбция холестерина). [4] StAR также может способствовать образованию участков контакта между внешней и внутренней митохондриальными мембранами, чтобы обеспечить приток холестерина. Другое предположение заключается в том, что StAR действует совместно с PBR, вызывая перемещение Cl − из митохондрий, чтобы облегчить формирование участков контакта. Однако доказательства взаимодействия между StAR и PBR остаются неясными.

Структура

У людей ген StAR расположен на хромосоме 8p11.23 [5] , а белок состоит из 285 аминокислот. Сигнальная последовательность StAR, которая направляет его в митохондрии, обрезается в два этапа с импортом в митохондрии. Фосфорилирование на серине в позиции 195 увеличивает его активность. [6]

Домен StAR, важный для содействия переносу холестерина, — это связанный со StAR домен переноса (домен START). StAR является прототипическим членом семейства белков домена START и поэтому также известен как STARD1 для «белка 1, содержащего домен START». [7] Предполагается, что домен START образует карман в StAR, который связывает отдельные молекулы холестерина для доставки в P450scc .

Ближайшим гомологом StAR является MLN64 (STARD3). [8] Вместе они составляют подсемейство белков, содержащих домен START, StarD1/D3.

Производство

StAR — это митохондриальный белок, который быстро синтезируется в ответ на стимуляцию клетки для производства стероида. Гормоны, стимулирующие его производство, зависят от типа клетки и включают лютеинизирующий гормон (ЛГ), АКТГ и ангиотензин II .

На клеточном уровне StAR обычно синтезируется в ответ на активацию системы вторичного посредника цАМФ , хотя другие системы могут быть задействованы даже независимо от цАМФ . [9]

На сегодняшний день StAR обнаружен во всех тканях, способных вырабатывать стероиды, включая кору надпочечников , половые железы , мозг и нечеловеческую плаценту . [10] Одним из известных исключений является человеческая плацента.

Вещества, подавляющие активность StAR, подобные перечисленным ниже, могут вызывать нарушения эндокринной системы , включая изменение уровня стероидных гормонов и фертильности.

  1. Алкоголь [11]
  2. DEHP [12] и DBP [ необходима ссылка ] [ ненадежный источник? ]
  3. Перметрин [13] и циперметрин [14]
  4. DES и арсенит [15]
  5. БФА

Патология

Мутации в гене StAR вызывают липоидную врожденную гиперплазию надпочечников (липоидную ВГК), при которой пациенты вырабатывают мало стероидов и могут умереть вскоре после рождения. [10] Мутации, которые менее серьезно влияют на функцию StAR, приводят к неклассической липоидной ВГК или семейному дефициту глюкокортикоидов типа 3. [16] [17] Все известные мутации нарушают функцию StAR, изменяя его домен START. В случае мутации StAR фенотип не проявляется до рождения, поскольку стероидогенез плаценты человека не зависит от StAR.

На клеточном уровне отсутствие StAR приводит к патологическому накоплению липидов внутри клеток, особенно заметному в коре надпочечников, как это видно на мышиной модели. Яички неопущены, а резидентные стероидогенные клетки Лейдига поражены умеренно. В раннем возрасте яичник не затронут, поскольку он не экспрессирует StAR до полового созревания. После полового созревания отмечаются накопления липидов и признаки недостаточности яичников. [ необходима цитата ]

StAR-независимый стероидогенез

Хотя потеря функционального StAR у человека и мыши катастрофически снижает выработку стероидов, она не устраняет ее полностью, что указывает на существование StAR-независимых путей для генерации стероидов. За исключением человеческой плаценты , эти пути считаются второстепенными для эндокринной продукции.

Неясно, какие факторы катализируют StAR-независимый стероидогенез. Кандидаты включают оксистеролы , которые могут свободно превращаться в стероиды [18] и вездесущий MLN64 .

Новые роли

Недавние открытия показывают, что StAR может также транспортировать холестерин ко второму митохондриальному ферменту, стерол 27-гидроксилазе . Этот фермент преобразует холестерин в 27- гидроксихолестерин . Таким образом, он может быть важен для первого шага в одном из двух путей производства желчных кислот печенью (альтернативный путь). [19]

Данные также показывают, что присутствие StAR в типе иммунных клеток , макрофагах , где он может стимулировать выработку 27-гидроксихолестерина. [20] [21] В этом случае 27-гидроксихолестерин может сам по себе быть полезен против выработки воспалительных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями . Важно отметить, что ни одно исследование пока не обнаружило связи между потерей StAR и проблемами с выработкой желчных кислот или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Недавно было обнаружено, что StAR экспрессируется в сердечных фибробластах в ответ на ишемическое повреждение, вызванное инфарктом миокарда. В этих клетках он не имеет очевидной de novo стероидогенной активности, о чем свидетельствует отсутствие ключевых стероидогенных ферментов расщепления боковой цепи цитохрома P450 (CYP11A1) и 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD). Было обнаружено, что StAR оказывает антиапоптотическое действие на фибробласты, что может позволить им пережить начальный стресс инфаркта, дифференцироваться и функционировать в восстановлении тканей в месте инфаркта. [22]

История

Белок StAR был впервые идентифицирован, охарактеризован и назван Дугласом Стокко в Центре медицинских наук Техасского технологического университета в 1994 году. [23] Роль этого белка в липоидной CAH была подтверждена в следующем году в сотрудничестве с Уолтером Миллером в Калифорнийском университете в Сан-Франциско . [24] Вся эта работа следует за первоначальными наблюдениями за появлением этого белка и его фосфорилированной формы, совпадающей с факторами, которые вызывали выработку стероидов, Нанетт Орм-Джонсон во время работы в Университете Тафтса . [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kallen CB, Billheimer JT, Summers SA, Stayrook SE, Lewis M, Strauss III JF (октябрь 1998 г.). «Стероидогенный острый регуляторный белок (StAR) является стерол-переносящим белком». J. Biol. Chem . 273 (41): 26285–8. doi : 10.1074/jbc.273.41.26285 . PMID  9756854.
  2. ^ Bose HS, Whittal RM, Baldwin MA, Miller WL (июнь 1999). «Активная форма стероидогенного острого регуляторного белка StAR, по-видимому, представляет собой расплавленную глобулу». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (13): 7250–5. Bibcode :1999PNAS...96.7250B. doi : 10.1073/pnas.96.13.7250 . PMC 22068 . PMID  10377400. 
  3. ^ Roostaee A, Barbar E, Lehoux JG, Lavigne P (июнь 2008 г.). «Связывание холестерина является предпосылкой для активности стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)». Biochem. J . 412 (3): 553–62. doi :10.1042/BJ20071264. PMID  18341481.
  4. ^ Christenson LK, Strauss III JF (2001). «Стероидогенный острый регуляторный белок: обновление его регуляции и механизма действия». Arch. Med. Res . 32 (6): 576–86. doi :10.1016/S0188-4409(01)00338-1. PMID  11750733.
  5. ^ Williams SV, Platt FM, Hurst CD, Aveyard JS, Taylor CF, Pole JC, Garcia MJ, Knowles MA (2010). «Высокоразрешающий анализ геномных изменений на плече хромосомы 8p при уротелиальной карциноме». Гены, хромосомы и рак . 49 (7): 642–659. doi :10.1002/gcc.20775. PMID  20461757. S2CID  29971371.
  6. ^ Arakane F, King SR, Du Y, Kallen CB, Walsh LP, Watari H, Stocco DM, Strauss JF (декабрь 1997 г.). «Фосфорилирование стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) модулирует его стероидогенную активность». J. Biol. Chem . 272 ​​(51): 32656–62. doi : 10.1074/jbc.272.51.32656 . PMID  9405483.
  7. ^ Ponting CP, Aravind L (апрель 1999). "START: липид-связывающий домен в StAR, HD-ZIP и сигнальных белках". Trends Biochem. Sci . 24 (4): 130–2. doi :10.1016/S0968-0004(99)01362-6. PMID  10322415.
  8. ^ Alpy F, Tomasetto C (июнь 2006 г.). «MLN64 и MENTHO, два медиатора эндосомального транспорта холестерина». Biochem. Soc. Trans . 34 (Pt 3): 343–5. doi :10.1042/BST0340343. PMID  16709157.
  9. ^ Stocco DM, Wang X, Jo Y, Manna PR (ноябрь 2005 г.). «Множественные сигнальные пути, регулирующие стероидогенез и экспрессию стероидогенного острого регуляторного белка: сложнее, чем мы думали». Молекулярная эндокринология . 19 (11): 2647–59. doi : 10.1210/me.2004-0532 . PMID  15831519.
  10. ^ ab Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR (март 2006 г.). «Фенотипические вариации при липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Pediatr Endocrinol Rev. 3 ( 3): 258–71. PMID  16639391.
  11. ^ Шривастава В.К., Виджаян Э., Хини Дж.К., Диз В.Л. (октябрь 2005 г.). «Влияние этанола на стероидогенный острый регуляторный белок (StAR), индуцированный фолликулостимулирующим гормоном, в культивируемых гранулезных клетках крысы». Алкоголь . 37 (2): 105–11. doi :10.1016/j.alcohol.2006.01.001. PMID  16584974.
  12. ^ Kariyazono Y, Taura J, Hattori Y, Ishii Y, Narimatsu S, Fujimura M, Takeda T, Yamada H (декабрь 2015 г.). «Влияние внутриутробного воздействия эндокринных разрушителей на фетальный стероидогенез, регулируемый осью гипофиз-гонады: исследование на крысах с использованием различных способов введения». Журнал токсикологических наук . 40 (6): 909–16. doi : 10.2131/jts.40.909 . PMID  26558472.
  13. ^ Jin Y, Liu J, Wang L, Chen R, Zhou C, Yang Y, Liu W, Fu Z (2012). «Воздействие перметрина в период полового созревания может энантиоселективно вызывать репродуктивную токсичность у мышей». Environment International . 42 : 144–151. doi :10.1016/j.envint.2011.05.020. ISSN  0160-4120. PMID  21745691.
  14. ^ Wang H, Wang Q, Zhao XF, Liu P, Meng XH, Yu T, Ji YL, Zhang H, Zhang C, Zhang Y, Xu DX (2009). «Воздействие циперметрина в период полового созревания нарушает синтез тестостерона посредством снижения регуляции StAR в яичках мышей». Архивы токсикологии . 84 (1): 53–61. doi :10.1007/s00204-009-0479-y. ISSN  0340-5761. PMID  19862501. S2CID  22210562.
  15. ^ Clark BJ, Cochrum RK (2007). «Стероидогенный острый регуляторный белок как цель эндокринных нарушений в мужской репродукции». Обзоры метаболизма лекарств . 39 (2–3): 353–370. doi :10.1080/03602530701519151. PMID  17786626. S2CID  26531354.
  16. ^ Baker BY, Lin L, Kim CJ, Raza J, Smith CP, Miller WL, Achermann JC (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная липоидная гиперплазия надпочечников: новое расстройство стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним проявлением и нормальными мужскими гениталиями». J. Clin. Endocrinol. Metab. 91 (12): 4781–5. doi :10.1210/jc.2006-1565. PMC 1865081 . PMID  16968793.  
  17. ^ Метерелл Л.А., Навилл Д., Халаби Г., Бежо М., Хюбнер А., Нюрнберг Г., Нюрнберг П., Грин Дж., Томлинсон Дж.В., Кроне Н.П., Лин Л., Расин М., Берни Д.М., Ахерманн Дж.К., Арлт В., Кларк А.Дж. (октябрь) 2009). «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейную недостаточность глюкокортикоидов». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. дои : 10.1210/jc.2009-0467. ПМК 2860769 . ПМИД  19773404.  
  18. ^ Hutson JC (январь 2006 г.). «Физиологические взаимодействия между макрофагами и клетками Лейдига». Exp. Biol. Med. (Maywood) . 231 (1): 1–7. doi :10.1177/153537020623100101. PMID  16380639. S2CID  43006988.
  19. ^ Холл Э.А., Рен С., Хилемон П.Б., Родригес-Агудо Д., Редфорд К., Маркес Д., Канг Д., Гил Дж., Пандак В.М. (апрель 2005 г.). «Обнаружение стероидогенного острого регуляторного белка StAR в клетках печени человека». Биохим Биофиз Акта . 1733 (2–3): 111–119. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.01.004. ПМИД  15863358.
  20. ^ Ма Ю, Рен С, Пандак ВМ, Ли Х, Нин Ю, Лу С, Чжао Ф, Инь Л (декабрь 2007 г.). «Влияние воспалительных цитокинов на экспрессию стероидогенных острых регуляторных белков в макрофагах». Воспаление Рез . 56 (12): 495–501. дои : 10.1007/s00011-007-6133-3. PMID  18210233. S2CID  21308251.
  21. ^ Тейлор Дж. М., Бортвик Ф., Бартоломью К., Грэм А. (июнь 2010 г.). «Сверхэкспрессия стероидогенного острого регуляторного белка увеличивает отток холестерина из макрофагов в аполипопротеин AI». Cardiovasc Res . 86 (3): 526–534. doi :10.1093/cvr/cvq015. PMID  20083572.
  22. ^ Anuka E, Yivgi-Ohana N, Eimerl S, Garfinkel B, Melamed-Book N, Chepurkol E, Aravot D, Zinman T, Shainberg A, Hochhauser E, Orly J (сентябрь 2013 г.). «Индуцированный инфарктом стероидогенный острый регуляторный белок: роль выживания в сердечных фибробластах». Mol Endocrinol . 27 (9): 1502–1517. doi :10.1210/me.2013-1006. PMC 5415234 . PMID  23831818. 
  23. ^ Clark BJ, Wells J, King SR, Stocco DM (ноябрь 1994 г.). «Очистка, клонирование и экспрессия нового митохондриального белка, индуцированного лютеинизирующим гормоном, в опухолевых клетках Лейдига мыши MA-10. Характеристика стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)». J Biol Chem . 269 (45): 28314–28322. doi : 10.1016/S0021-9258(18)46930-X . PMID  7961770.
  24. ^ Lin D, Sugawara T, Strauss III JF, Clark BJ, Stocco DM, Saenger P, Rogol A, Miller WL (март 1995). «Роль стероидогенного острого регуляторного белка в надпочечниковом и гонадном стероидогенезе». Science . 267 (5205): 1828–1831. Bibcode :1995Sci...267.1828L. doi :10.1126/science.7892608. PMID  7892608.
  25. ^ Krueger RJ, Orme-Johnson NR (август 1983). «Острая стимуляция адренокортикотропным гормоном надпочечникового кортикостероидогенеза». J Biol Chem . 258 (16): 10159–10167. doi : 10.1016/S0021-9258(17)44619-9 . PMID  6309771.

Внешние ссылки