Стромальные клетки , или мезенхимальные стромальные клетки, представляют собой дифференцирующиеся клетки, которые в изобилии встречаются в костном мозге, но также могут быть обнаружены по всему телу. Стромальные клетки могут стать клетками соединительной ткани любого органа , например слизистой оболочки матки ( эндометрия ), предстательной железы , костного мозга , лимфатических узлов и яичников . Это клетки, которые поддерживают функцию паренхиматозных клеток этого органа. Наиболее распространенные стромальные клетки включают фибробласты и перициты . Термин стромаль происходит от латинского stromat- , «покрывало кровати», и древнегреческого στρῶμα , strôma , «постель».
Стромальные клетки являются важной частью иммунного ответа организма и модулируют воспаление несколькими путями. Они также способствуют дифференцировке кроветворных клеток и образованию необходимых элементов крови. Известно , что взаимодействие между стромальными клетками и опухолевыми клетками играет важную роль в росте и прогрессировании рака . [1] Кроме того, было описано, что путем регуляции локальных цитокиновых сетей (например, M-CSF , [2] LIF [3] ) стромальные клетки костного мозга участвуют в кроветворении человека и воспалительных процессах.
Стромальные клетки (в слое дермы), прилегающие к эпидермису (верхнему слою кожи), выделяют факторы роста , которые способствуют делению клеток . Это обеспечивает регенерацию эпидермиса снизу, в то время как верхний слой клеток эпидермиса постоянно «отслаивается» от тела. Кроме того, стромальные клетки играют роль в воспалительных реакциях и контролируют количество клеток, накапливающихся в воспаленном участке ткани. [4]
Определение стромальной клетки имеет важное значение, поскольку в прошлом это было источником трудностей. Без четкого определения исследования не могли бы пересекаться или получать знания друг от друга, потому что стромальная клетка не была четко определена и имела множество названий. Стромальную клетку в настоящее время более конкретно называют мезенхимальной стромальной клеткой (МСК). Он негематопоэтичен, мультипотентен и самовоспроизводится. [5] Эти факторы делают его эффективным инструментом потенциальной клеточной терапии и восстановления тканей . Быть мезенхимальной клеткой означает способность развиваться в различные другие типы клеток и тканей, такие как соединительная ткань , кровеносные сосуды и лимфатическая ткань . [5] Некоторые стромальные клетки можно считать стволовыми клетками , но не все, поэтому их нельзя в широком смысле называть стволовыми клетками. Все МСК обладают способностью прикрепляться к пластику и размножаться самостоятельно. Минимальные критерии для определения МСК включают также определенный набор маркеров клеточной поверхности . Клетки должны экспрессировать CD73, CD90 и CD105 и быть отрицательными по CD14 или CD11b, CD34, CD45, CD79 альфа или CD19 и HLA-DR. [6] Низкие уровни человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) делают МСК гипоиммуногенными. [7] МСК обладают способностью к трехлинейной дифференцировке, при которой они способны адаптироваться к остеобластам , хондроцитам и адипоцитам . [5] Они также могут проявлять противовоспалительные , а также провоспалительные реакции, что позволяет потенциально помочь при широком спектре иммунных нарушений и воспалительных заболеваний .
Хорошо известно, что стромальные клетки возникают и сохраняются в костном мозге до созревания и дифференцировки . Они расположены в строме и помогают кроветворным клеткам в формировании элементов крови. [8] Хотя большинство из них обнаруживается в костном мозге, ученые теперь знают, что стромальные клетки можно обнаружить и в самых разных тканях. К ним могут относиться жировая ткань , эндометрий , синовиальная жидкость , зубная ткань, околоплодные оболочки и жидкость, а также плацента . Стромальные клетки высокого качества расположены в плаценте из-за их молодого возраста. [8] МСК теряют функцию с возрастом, а старые МСК менее эффективны в терапии.
Во время нормального процесса заживления ран местные стромальные клетки превращаются в реактивную строму после изменения их фенотипа. Однако при определенных условиях опухолевые клетки могут далее конвертировать эти реактивные стромальные клетки и превращать их в опухолеассоциированные стромальные клетки (TASC). [9] По сравнению с нереактивными стромальными клетками, TASC секретируют повышенные уровни белков и матриксных металлопротеиназ (ММП). Эти белки включают белок, активирующий фибробласты, и альфа-актин гладких мышц. Кроме того, TASC секретируют множество проопухолевых факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стромальный фактор-1 альфа, IL-6, IL-8, тенасцин-C и другие. Известно, что эти факторы привлекают дополнительные опухолевые и протуморогенные клетки. Перекрестные помехи между стромой хозяина и опухолевыми клетками необходимы для роста и прогрессирования опухоли. Продукция опухолевой стромы проявляет те же качества, что и нормальное заживление ран, такие как образование новых кровеносных сосудов, инфильтрация иммунных клеток и фибробластов, а также значительная ремоделация внеклеточного матрикса.
Кроме того, рекрутирование местных нормальных стромальных клеток хозяина, таких как мезенхимальные стромальные клетки костного мозга, эндотелиальные клетки и адипоциты, помогает создать заметно гетерогенный состав. [9] Кроме того, эти клетки выделяют множество факторов, которые помогают регулировать развитие опухоли. Потенциальные мишени для рекрутирования опухолеассоциированных стромальных клеток были идентифицированы в следующих тканях хозяина: костный мозг, соединительная ткань, жировая ткань и кровеносные сосуды. Более того, данные свидетельствуют о том, что опухолеассоциированная строма является предпосылкой для метастазирования и инвазии опухолевых клеток. Известно, что они возникают по крайней мере из шести различных источников: иммунные клетки, макрофаги, адипоциты, фибробласты, перициты и мезенхимальные стромальные клетки костного мозга. [9] Кроме того, строма опухоли в основном состоит из базальной мембраны, фибробластов, внеклеточного матрикса, иммунных клеток и кровеносных сосудов. Обычно большинство клеток-хозяев стромы характеризуются способностью подавлять опухоли. Однако во время злокачественного новообразования строма претерпевает изменения, которые, как следствие, вызывают рост, инвазию и метастазирование. Эти изменения включают образование ассоциированных с карциномой фибробластов (CAF), которые составляют основную часть стромы реактивной ткани и играют решающую роль в регулировании прогрессирования опухоли. [10]
Некоторые виды рака кожи ( базальноклеточный рак ) не могут распространиться по всему организму, поскольку раковым клеткам для продолжения деления требуются близлежащие стромальные клетки. Потеря этих стромальных факторов роста при распространении рака по всему организму предотвращает проникновение рака в другие органы.
Строма состоит из доброкачественных клеток, но может обеспечивать внеклеточный матрикс, на котором могут расти опухолевые клетки. Стромальные клетки также могут ограничивать пролиферацию Т-клеток за счет выработки оксида азота, препятствуя иммунному потенциалу. [11]
Важным свойством МСК является их способность подавлять чрезмерный иммунный ответ. Т-клетки , В-клетки , дендритные клетки , макрофаги и естественные клетки-киллеры могут подвергаться чрезмерной стимуляции во время продолжающегося иммунного ответа, но стромальные клетки помогают поддерживать баланс и гарантировать, что организм сможет правильно восстановиться без чрезмерного воспаления. Тем самым они также помогают предотвратить аутоиммунитет.
МСК могут поражать клетки адаптивной иммунной системы, а также клетки врожденной иммунной системы. Например, они могут ингибировать пролиферацию и активность Т-клеток [12] . При высоком уровне МСК во время иммунного ответа генерация большего количества В-клеток замедляется. На B-клетки, которые все еще могут вырабатываться, влияет уменьшение количества антител и хемотаксическое поведение. [7] Дендритные клетки в присутствии МСК являются незрелыми и недифференцированными, что приводит к нарушению функции вызова Т-клеток и преодолению разрыва между врожденным и адаптивным иммунным ответом. [13] Вместо этого эти дендритные клетки выделяют цитокины , чтобы регулировать рост и активность других клеток иммунной системы, а также клеток крови. [14] Кроме того, МСК могут поляризовать макрофаги в сторону более иммуносупрессивного фенотипа М2. [15] Механизмы, посредством которых МСК влияют на клетки иммунной системы, могут быть контактно-зависимыми или опосредованными секретируемыми веществами. Примером контактно-зависимого механизма является экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), посредством которого МСК могут подавлять Т-клетки. [16] [17] Секретируемые вещества, которые МСК высвобождают и стимулируют воспалительную реакцию, включают, например, оксид азота (NO), индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), простагландин E2 (PGE2), лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1). ) и многое другое. [5] Воспалительные цитокины, такие как IFN-гамма, могут стимулировать экспрессию таких иммунорегуляторных медиаторов, как IDO. IDO катализирует превращение триптофана в кинуренин , ингибируя пролиферацию и активность Т-клеток за счет истощения триптофана и опосредованного кинуренином подавления. [5]
Стромальные клетки чаще всего рассматривают на предмет их гипоиммуногенного ответа, но на самом деле они не обладают специфическим иммуномодулирующим действием. МСК могут переключаться между противовоспалительным и провоспалительным действием в зависимости от уровня IFN-гамма, TNF-альфа и либо + IL-6 , либо - IL-6 . [18] Патогены первоначально распознаются толл-подобными рецепторами (TLR). Это запускает медиаторы воспаления и активирует про- или противовоспалительные МСК. [19] Если IFN-гамма и TNF-альфа присутствуют на высоких уровнях, МСК будут стимулировать противовоспалительный ответ, активируя CD4 , CD25 , FoxP3 и Treg-клетки вместо цитотоксических Т-клеток. Однако если уровни IFN-гамма и TNF-альфа низкие, МСК производят низкие уровни IDO и, следовательно, могут нормально активировать Т-клетки, и происходит процесс воспаления. [18] МСК с +IL-6 в присутствии моноцитов индуцируют М2-макрофаги и CCL-18, который ингибирует активацию Т-клеток. Однако МСК с -ИЛ-6 в присутствии моноцитов индуцируют М1-макрофаги и могут активировать Т-клетки и продуцировать высокие уровни ИФН-гамма и ФНО-альфа, которые регулируют воспаление посредством ранее упомянутого механизма. [18]
До дифференцировки большинство МСК находятся в костном мозге, где также образуются лимфоциты и другие элементы крови. Стромальные клетки играют большую роль в различении кроветворных клеток (клеток, способных дифференцироваться в другие клетки крови). [20] МСК действуют как физическая опора для дифференцировки гемопоэтических клеток в сочетании с внеклеточным матриксом . Стромальные клетки также обеспечивают питательные вещества и факторы роста для продолжения развития гемопоэтических клеток. Наконец, МСК экспрессируют молекулы адгезии , которые влияют на дифференцировку гемопоэтических клеток. [20] Организм сообщает МСК, какие элементы крови необходимы, и передает эти молекулы адгезии в дифференцирующуюся клетку. [21]
МСК имеют потенциал для использования при лечении множества заболеваний. Одной из важных особенностей МСК является то, что они могут оставаться практически незамеченными иммунной системой. Стромальные клетки содержат сериновые протеазы , которые являются ингибиторами иммунного ответа. Они также не несут рецепторов, связанных с иммунной системой, или их концентрация недостаточно высока, чтобы вызвать ответ. [22] Это полезно для будущего клеточной терапии МСК, поскольку отрицательные эффекты от возможного иммунного ответа практически отсутствуют. Существуют многообещающие исследования в области аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит , а также заживления ран, ХОБЛ и даже острого респираторного дистресс-синдрома [23] (эффект COVID-19 ). Стромальные клетки обладают уникальной способностью создавать иммуномодулированную среду, чтобы наилучшим образом реагировать на чужеродные и известные частицы. [24] Причиной прекращения использования МСК является отсутствие знаний о клетках in vivo . Большинство исследований этих клеток проводилось в контролируемых лабораторных условиях, что иногда может изменить наблюдаемые эффекты. [25] Однако возможности клеточной терапии для восстановления тканей, иммунной модуляции и распределения противоопухолевых агентов являются многообещающими. [25]
{{cite journal}}
: Требуется цитировать журнал |journal=
( помощь )