Супрессор метастазов

Белок, замедляющий или предотвращающий метастазы

Супрессор метастазов — это белок, который замедляет или предотвращает распространение метастазов (вторичных опухолей ) в организме организма, больного раком . Метастазирование — один из самых летальных процессов рака. Этот процесс ответственен за около девяноста процентов смертей от рака у людей. ^{[1] [2]} Белки, замедляющие или предотвращающие метастазы, отличаются от тех, которые подавляют рост опухоли . Гены примерно дюжины таких белков известны у людей и других животных. ^[3]

Фон

Лечение рака обычно направлено на уничтожение и/или остановку роста первичной опухоли. Значительные улучшения в методах хирургии, лучевой и химиотерапии имели место, но соответствующие улучшения в выживаемости пациентов не всегда следовали. Лечение, сосредоточенное на первичном раке, обычно не затрагивает метастазы . ^[1]

Супрессоры метастазов действуют по иным механизмам, чем супрессоры опухолей, и не влияют на первичные опухоли. Супрессоры опухолей, однако, также подавляют метастазы, поскольку метастазы зависят от туморогенности. ^[1]

Супрессоры метастазов были впервые идентифицированы с помощью микроклеточного переноса хромосом (MMCT), который вводит хромосомы в неповрежденные клетки-реципиенты. Хромосомы 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 и 17 содержат гены-супрессоры метастазов. ^[4]

МикроРНК (miRNA) представляют собой класс регуляторов генов, которые связывают 3'-нетранслируемые области целевых матричных РНК, что приводит либо к подавлению их трансляции, либо к ускорению их деградации. В клетках MDA-MB-231 и ее метастатическом варианте шесть miRNA показали более низкую экспрессию в метастатических клетках. Среди них miR-335 и miR-126 подавляют метастазирование, не влияя на рост первичной опухоли. miR-335 нацелен на несколько путей, включая SOX4 , MERTK , PTPRN2 и TNC, которые способствуют подавлению метастазов. Экспрессия miR-335 коррелирует с выживаемостью без метастазов при клиническом раке молочной железы. ^[4]

Клинические применения

Супрессоры метастазов могут потенциально служить прогностическими маркерами, терапевтическими целями и предикторами ответа на лечение. ^[4]

Прогноз

Высокая экспрессия NM23 коррелирует с хорошим прогнозом при различных типах опухолей, включая рак молочной железы. Экспрессия KAI1 , PEBP1 и RECK коррелирует с улучшенной выживаемостью при различных типах опухолей, включая колоректальный рак. Высокая экспрессия CTGF коррелирует с улучшенной выживаемостью при колоректальном раке, немелкоклеточной карциноме легких и раке желчного пузыря, но корреляция обратная при раке пищевода и глиоме. ^[4]

Цели

Пациенты с раком яичников, положительным по NM23, лучше реагируют на цисплатин, чем пациенты с опухолями, отрицательными по NM23, и плоскоклеточным раком пищевода. Экспрессия NM23 коррелирует с повышенной выживаемостью после лечения цисплатином после операции. ^[4]

В отличие от супрессоров опухолей, большинство супрессоров метастазов подавляются в клинических образцах опухолей, а не мутируют. Активация этих супрессоров метастазов может потенциально блокировать метастазы и улучшать выживаемость. Промоторная область NM23 содержит элементы ответа глюкокортикоидов , которые могут повышать экспрессию NM23. Обработка клеток рака молочной железы человека дексаметазоном медроксипрогестеронацетатом (MPA) увеличивает экспрессию NM23. ^[4]

Гены

У людей и других животных известны гены около дюжины белков, подавляющих метастазы, включая BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 и различные TIMP . ^{[5] [6] [7]} Большинство из них действуют путем изменения аспектов передачи сигнала.

• NM23 является супрессором, активным при меланоме , раке молочной железы и толстой кишки , и, по-видимому, подавляет функционирование фермента киназы, который способствует делению клеток. У NM23 есть восемь членов семейства. NM23-H1 и NM23-H2 подавляют метастазирование при нескольких типах опухолей. Экспрессия NM23 может служить потенциальным прогностическим маркером выживаемости при раке молочной железы, яичников, меланоме, желудке, гепатоцеллюлярной и немелкоклеточной карциноме. Он влияет на клеточные пути организации MAPK и цитоскелета, которые способствуют его функциям подавления метастазов. ^[4]
• MKK4 — это супрессор, действующий при раке предстательной железы и яичников. По-видимому, его функция заключается в содействии апоптозу или гибели аномальных клеток, таких как раковые клетки.
• KAI1 обнаружен в раке простаты и молочной железы. Он образует комплексы с белками, называемыми интегринами . Интегрины связывают клетки вместе. Формирование комплекса может ингибировать отсоединение и миграцию раковых клеток.
• BRMS1 стимулирует активность щелевых контактов клеток. BRMS1 подавляет метастазы в различных типах опухолей, включая рак яичников, мочевого пузыря, меланому и немелкоклеточную карциному легких. Клинически экспрессия BRMS1 коррелирует с выживаемостью при раке груди и немелкоклеточной карциноме легких. ^[4]
• SDPR действует как супрессор метастазов при раке молочной железы, потенциально подготавливая клетки к апоптозу. ^[8] Раковые клетки подавляют ген посредством метилирования промотора ДНК, что иллюстрирует значимость эпигенетических изменений в прогрессировании рака. ^{[9] [10]}
• KISS1 обнаружен в меланоме и раке груди. Он действует путем синтеза белкового рецептора.
• RHoGD12 активен при раке мочевого пузыря и ингибирует белки, которые способствуют миграции раковых клеток. RhoGDI2 подавляет эндотелин 1 (ET1), вазоконстриктор, коррелирующий с более высокой клинической стадией рака мочевого пузыря.
• CRSP3 и VDUP1 оба активны в меланоме. CRSP3 является коактиватором генов, участвующих в росте рака, тогда как VDUP1 ингибирует белок, участвующий в пролиферации клеток. ^[1]
• Эктопическая экспрессия фактора Крюппеля 17 ( KLF17 ) в сильно метастатических клетках 4T1 подавляет их метастатический потенциал, не влияя на первичный рост опухоли в мышиной модели. Подавление KLF17 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу опухолевых клеток (EMT), что приводит к метастазированию. Фактор транскрипции Id1 является прямой мишенью KLF17 и опосредует его метастатические функции. Экспрессия KLF17 значительно снижается, а экспрессия Id1 повышается при метастазах рака молочной железы. ^[4]
• GAS1 обнаружен в меланоме. В слабо метастатических клетках мышиной меланомы B16-F0 нокдаун GAS1 способствовал метастазированию, не влияя на первичный рост опухоли. GAS1 подавляет метастазирование, способствуя апоптозу в распространенных раковых клетках во вторичных органах. Его экспрессия снижается в метастатических клинических образцах. ^[4]
• Первичные образцы опухолей пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень показали увеличение хромосом 7p, 8q, 13q и 20q и потерю хромосом 1p, 8p, 9p, 14q, 17p и 22q. Гены, которые расположены в областях потери хромосом, включают MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASD1 , PEMT и TOP3A . Эти гены потенциально могут служить супрессорами метастазов. ^[4]
• При базальноподобном первичном раке молочной железы мутации в SNED1 и FLNC влияют на метастазирование. ^[4]

Влияние

Гены-супрессоры метастазов могут предложить механистическое понимание для руководства определенными терапевтическими стратегиями, которые могут включать лекарственно-индуцированную реактивацию генов-супрессоров метастазов и их сигнальных путей. Клиническая оценка статуса продукта гена-супрессора метастазов в распространенных раковых клетках может улучшить точность прогноза у пациентов с клинически локализованным заболеванием. ^{[3] [11]} Эти белки отличаются от тех, которые действуют для подавления роста опухоли . ^[12]

Ссылки

1. Олле, Дэвид (9 сентября 2009 г.). «Подавители метастазов». Suite 101. {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь ) ^{[ самостоятельно опубликованный источник? ]}
2. Gkountela, Sofia; Aceto, Nicola (2016-07-26). "Стволоподобные особенности раковых клеток на пути к метастазам". Biology Direct . 11 : 33. doi : 10.1186/s13062-016-0135-4 . ISSN  1745-6150. PMC 4960876. PMID 27457474  . 
3. Sobel, Mark E. (1990). «Гены-супрессоры метастазов». Журнал Национального института рака . 82 (4): 267–76. doi :10.1093/jnci/82.4.267. PMID  2405170.
4. Янь, Цзиньчунь; Янь, Цинь; Хуан, Цихун (2013-03-01). «Гены-супрессоры метастазов». Гистология и гистопатология . 28 (3): 285–292. ISSN  0213-3911. PMC 3910084. PMID 23348381  . 
5. Озтурк, Сайт; Папагеоргис, Панайотис; Вонг, Чен Хуан; Ламберт, Артур В.; Абдолмалек, Хамид М.; Тиагалингам, Арунтхати; Коэн, Герберт Т.; Тиагалингам, Сэм (2016). «SDPR функционирует как супрессор метастазов при раке груди, способствуя апоптозу». Труды Национальной академии наук . 113 (3): 638–643. Bibcode : 2016PNAS..113..638O. doi : 10.1073/pnas.1514663113 . PMC 4725521. PMID  26739564 . 
6. Шевде, Лалита А.; Уэлч, Дэнни Р. (2003). «Пути подавления метастазов — развивающаяся парадигма». Cancer Letters . 198 (1): 1–20. doi :10.1016/S0304-3835(03)00304-5. PMID  12893425.
7. Джексон, Пол (2007). Новые разработки в исследовании супрессоров метастазов. Nova Publishers. ISBN 978-1-60021-603-9.^{[ нужна страница ]}
8. Озтурк, Сайт; Папагеоргис, Панайотис; Вонг, Чен Хуан; Ламберт, Артур В.; Абдолмалек, Хамид М.; Тиагалингам, Арунтхати; Коэн, Герберт Т.; Тиагалингам, Сэм (2016). «SDPR функционирует как супрессор метастазов при раке груди, способствуя апоптозу». Труды Национальной академии наук . 113 (3): 638–643. Bibcode : 2016PNAS..113..638O. doi : 10.1073/pnas.1514663113 . PMC 4725521. PMID  26739564 . 
9. Озтурк, Сайт; Папагеоргис, Панайотис; Вонг, Чен Хуан; Ламберт, Артур В.; Абдолмалек, Хамид М.; Тиагалингам, Арунтхати; Коэн, Герберт Т.; Тиагалингам, Сэм (2016). «SDPR функционирует как супрессор метастазов при раке груди, способствуя апоптозу». Труды Национальной академии наук . 113 (3): 638–643. Bibcode : 2016PNAS..113..638O. doi : 10.1073/pnas.1514663113 . PMC 4725521. PMID  26739564 . 
10. Чонг, Л. Д. (2016). «Подавление распространения рака». Science . 351 (6271): 351–352. Bibcode :2016Sci...351R.351C. doi : 10.1126/science.351.6271.351-g .
11. Кауффман, Эрик К.; Робинсон, Виктория Л.; Штадлер, Уолтер М.; Соколофф, Митчелл Х.; Ринкер-Шеффер, Кэрри В. (2003). «Подавление метастазов: развивающаяся роль генов-супрессоров метастазов в регуляции роста раковых клеток во вторичном месте». Журнал урологии . 169 (3): 1122–33. doi :10.1097/01.ju.0000051580.89109.4b. PMID  12576866.
12. Йошида, Барбара А.; Соколофф, Митчелл М.; Уэлч, Дэнни Р.; Ринкер-Шеффер, Кэрри В. (2000). «Гены-супрессоры метастазов: обзор и перспективы новой области». Журнал Национального института рака . 92 (21): 1717–30. doi : 10.1093/jnci/92.21.1717 . PMID  11058615.

Дальнейшее чтение

• Кауффман, Эрик К.; Робинсон, Виктория Л.; Штадлер, Уолтер М.; Соколофф, Митчелл Х.; Ринкер-Шеффер, Кэрри В. (2003). «Подавление метастазов: развивающаяся роль генов-супрессоров метастазов в регуляции роста раковых клеток во вторичном месте». Журнал урологии . 169 (3): 1122–33. doi :10.1097/01.ju.0000051580.89109.4b. PMID  12576866.
• Пекорино, Лорен. Молекулярная биология рака. 2-е изд. Нью-Йорк: Oxford UP, 2005. Печать.
• «Понимание серии рака: Рак». Национальный институт рака . Национальные институты здравоохранения США. Веб-сайт. 21 ноября 2009 г.
• «Понимание рака», cancer.gov.
• «Метастазы», ​​wordnetweb.princeton.edu, WordNet Search 3.0. Веб. 19 ноября 2009 г.

Внешние ссылки

• «Суперестественные клетки-киллеры уничтожают рак в лимфатических узлах, останавливая метастазы». Kurzweil Accelerating Intelligence . Информационный бюллетень. 16 ноября 2015 г. Получено 23 апреля 2016 г.