сходство с наркотиками

Концепция дизайна лекарств

Лекарственное сходство — это качественная концепция, используемая при разработке лекарств для определения того, насколько «лекарственное» вещество является по отношению к таким факторам, как биодоступность . Его оценивают по молекулярной структуре еще до того, как вещество будет синтезировано и протестировано. Лекарственное вещество обладает такими свойствами, как:

• Растворимость как в воде, так и в жире, поскольку лекарство, принимаемое перорально, должно пройти через слизистую оболочку кишечника после употребления, переноситься с водянистой кровью и проникать через клеточную мембрану на основе липидов, чтобы достичь внутренней части клетки. Модельным соединением для липофильной клеточной мембраны является 1-октанол (липофильный жирный спирт со средней длиной цепи), поэтому логарифм коэффициента распределения октанол-вода , известный как LogP , используется для прогнозирования растворимости потенциального перорального препарата. Этот коэффициент можно измерить экспериментально или спрогнозировать с помощью вычислений, и в этом случае его иногда называют «cLogP». Поскольку липофильность ионизируемых соединений сильно зависит от pH, вместо этого можно использовать коэффициент распределения logD или кривую logP от pH.
• Эффективность воздействия на биологическую мишень . Высокая эффективность (высокое значение p IC ₅₀ ) является желательным атрибутом кандидатов в лекарственные средства, поскольку снижает риск неспецифического , нецелевого фармакологического воздействия при данной концентрации. Высокая эффективность, связанная с низким клиренсом, также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразических реакций на лекарство . ^{[1] [2]}
• Лигандная эффективность и липофильная эффективность .
• Молекулярный вес: чем меньше, тем лучше, поскольку диффузия напрямую зависит от этого. ^{[ нужна цитата ]} Подавляющее большинство лекарств на рынке имеют молекулярную массу от 200 до 600 дальтон , и особенно <500; ^{[3] [4]} они относятся к группе малых молекул .

Традиционным методом оценки сходства лекарственного средства является проверка соответствия «Правилу пяти» Липинского , которое охватывает количество гидрофильных групп, молекулярную массу и гидрофобность.

Поскольку лекарство транспортируется в водных средах, таких как кровь и внутриклеточная жидкость, оно должно быть достаточно водорастворимым в абсолютном смысле (т.е. должно иметь минимальную химическую растворимость, чтобы быть эффективным). Растворимость в воде можно оценить по количеству доноров водородных связей по сравнению с количеством алкильных боковых цепей в молекуле. Низкая растворимость в воде приводит к медленному всасыванию и действию. С другой стороны, слишком большое количество доноров водородных связей приводит к низкой растворимости в жирах, поэтому лекарство не может проникнуть через клеточную мембрану и достичь внутренней части клетки.

Согласно одному определению, молекула, подобная лекарству, имеет логарифм коэффициента распределения (log P) от -0,4 до 5,6, молекулярную массу 160–480 г/моль, молярную преломляющую способность 40–130, что связано с объемом и молекулярной массой. вес молекулы и имеет 20-70 атомов. ^[5]

Субструктуры с известными токсическими, мутагенными или тератогенными свойствами влияют на полезность разработанной молекулы. Однако некоторые яды имеют хорошее лекарственное сходство. Природные токсины используются в фармакологических исследованиях, чтобы выяснить механизм их действия и возможность их использования в полезных целях. Алкилнитросоединения имеют тенденцию вызывать раздражение , а акцепторы Михаэля , такие как еноны , являются алкилирующими агентами и, следовательно, потенциально мутагенными и канцерогенными . ^[6]

Индексы сходства лекарств по своей сути являются ограниченными инструментами. Лекарственное сходство можно оценить для любой молекулы, и оно не оценивает фактический специфический эффект, которого достигает лекарство ( биологическую активность ). Простые правила не всегда точны и могут излишне ограничивать химическое пространство для поиска: многие лекарства-бестселлеры обладают особенностями, из-за которых они получают низкие оценки по различным индексам сходства с лекарствами. ^[7] Кроме того, метаболизм первого прохождения , который является биохимически селективным, может разрушить фармакологическую активность соединения, несмотря на хорошее лекарственное сходство.

Сходство с лекарством не имеет значения для большинства биологических препаратов , поскольку обычно это белки, которые необходимо вводить инъекционно, поскольку белки перевариваются при употреблении в пищу.

Смотрите также

• Правило пяти Липински (RO5)
• Обнаружение потенциальных клиентов на основе фрагментов (FBLD)

Рекомендации

1. Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 4 (1): 55–9. ПМИД  11727323.
2. Утрехт J (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее». хим. Рез. Токсикол . 21 (1): 84–92. дои : 10.1021/tx700186p . ПМИД  18052104.
3. Липински Калифорния, Ломбардо Ф, Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости при открытии и разработке лекарств». Адв. Делив лекарств. Преподобный . 46 (1–3): 3–26. дои : 10.1016/S0169-409X(00)00129-0. ПМИД  11259830.
4. Даффи Ф.Дж., Девоселле М., Шилдс, округ Колумбия (2015). «Вычислительные подходы к разработке коротких циклических пептидных модуляторов белок-белковых взаимодействий». В Чжоу П, Хуан Дж (ред.). Вычислительная пептидология . Методы молекулярной биологии. Том. 1268. Нью-Йорк: Humana Press. стр. 250–1. дои : 10.1007/978-1-4939-2285-7_11. hdl : 10197/7392. ISBN 978-1-4939-2284-0. ПМИД  25555728.
5. Гхош А.К., Вишванадхан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Подход, основанный на знаниях, при разработке комбинаторных или медицинских библиотек химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика баз данных известных лекарств». J Comb Chem . 1 (1): 55–68. дои : 10.1021/cc9800071. ПМИД  10746014.
6. Смит Г.Ф. (февраль 2011 г.). «Разработка лекарств, позволяющих избежать токсичности». Прог. Мед. Хим . Прогресс медицинской химии. 50 (1): 1–47. doi : 10.1016/B978-0-12-381290-2.00001-X. ISBN 9780123812902. ПМИД  21315927.
7. «Какой самый уродливый препарат? Или самый уродливый кандидат на наркотики? В стадии разработки». Архивировано из оригинала 26 июля 2014 г. Проверено 27 августа 2014 г.

Внешние ссылки

• OSIRIS Property Explorer: прогноз сходства лекарств
• molinspiration Архивировано 18 декабря 2020 г. на бесплатном калькуляторе сходства лекарств и биоактивности Wayback Machine.