stringtranslate.com

Тейкопланин

Тейкопланин — полусинтетический гликопептидный антибиотик со спектром активности, сходным с ванкомицином . Механизм его действия заключается в ингибировании синтеза пептидогликана [4] клеточной стенки бактерий . Его применяют для профилактики и лечения серьезных инфекций, вызванных грамположительными бактериями , включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis . [3]

Тейкопланин продается компанией Санофи-Авентис под торговым названием Таргоцид . Другие торговые названия включают Тикоцин, продаваемый компанией Cipla (Индия).

Было продемонстрировано, что пероральный тейкопланин эффективен при лечении псевдомембранозного колита и диареи, связанной с Clostridium difficile , при сравнимой эффективности с ванкомицином. [5]

Считается, что его прочность обусловлена ​​длиной углеводородной цепи. [6]

Тейкопланин продуцируется так называемой «редкой» актинобактерией Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, [7], принадлежащей к семейству Micromonosporaceae . Путь биосинтеза, ведущий к тейкопланину, а также регуляторный контур, регулирующий биосинтез, в последние годы интенсивно изучаются, что позволило построить интегрированную модель биосинтеза. [8]

Показания

Тейкопланин применим для лечения широкого спектра инфекций, вызванных грамположительными бактериями, включая эндокардит, сепсис, инфекции мягких тканей и кожи, а также инфекции, связанные с венозным катетером. [9]

Восприимчивые организмы

Тейкопланин продемонстрировал эффективность in vitro против грамположительных бактерий, включая стафилококки (включая MRSA), стрептококки, энтерококки, а также против анаэробных грамположительных бактерий, включая Clostridium spp. Тейкопланин не эффективен против грамотрицательных бактерий, поскольку крупные полярные молекулы соединения не могут проходить через внешнюю мембрану этих организмов. [9] Ниже представлены данные о чувствительности MIC для некоторых значимых с медицинской точки зрения патогенов: [4]

Фармакология

Тейкопланин имеет очень длительный биологический период полувыведения, составляющий около 45–70 часов (таким образом, при приеме один раз в день можно поддерживать достаточные уровни в плазме). Элиминация происходит почти исключительно почками. Чаще всего выводится в неизмененном виде. [9]

Побочные эффекты

Побочные эффекты тейкопланина обычно ограничиваются местными эффектами или реакциями гиперчувствительности. Хотя существует потенциал нефротоксичности и ототоксичности, случаи такой органной токсичности редки, если успешно поддерживается рекомендуемая концентрация в сыворотке. [9]

Соображения

Снижение функции почек замедляет клиренс тейкопланина, что приводит к увеличению периода его полувыведения. Период полувыведения длиннее у пожилых людей из-за снижения функции почек в этой группе населения. [9]

Химия

Тейкопланин (ТАРГОКИД, продаваемый компанией Sanofi Aventis Ltd) на самом деле представляет собой смесь нескольких соединений: пяти основных (названных тейкопланином от A 2 -1 до A 2 -5 ) и четырех второстепенных (названных тейкопланином от RS-1 до RS-4 ). [10] [11] Все тейкопланины имеют одно и то же гликопептидное ядро, называемое тейкопланин А 3 -1 — слитую кольцевую структуру, к которой присоединены два углевода ( манноза и N -ацетилглюкозамин ). Мажорный и минорный компоненты также содержат третий углеводный фрагмент — β- D- глюкозамин — и различаются только длиной и конформацией присоединенной к нему боковой цепи . Тейкопланин А 2-4 и RS-3 имеют хиральные боковые цепи, тогда как все остальные боковые цепи являются ахиральными. В тейкопланине А3 отсутствуют как боковые цепи, так и фрагмент β- D -глюкозамина .

Структуры ядра тейкопланина и боковых цепей, которые характеризуют пять основных, а также четыре второстепенных соединения тейкопланина, показаны ниже.

Ядро тейкопланина (слева, черный) и боковые цепи, характеризующие тейкопланины от А 2-1 до А 2-5 (в центре), а также родственные им от RS-1 до RS-4 (справа). Синий : β - D-глюкозамин .

Тейкопланин относится к комплексу родственных природных продуктов, выделенному из ферментационного бульона штамма Actinoplanes teichomyceticus , [12] состоящему из группы из пяти структур. Эти структуры обладают общим агликоном, или ядром, состоящим из семи аминокислот, связанных пептидными и эфирными связями, образующими четырехкольцевую систему. Эти пять структур различаются идентичностью жирной ацильной боковой цепи, прикрепленной к сахару. Происхождение этих семи аминокислот в биосинтезе тейкопланина изучено методами ядерного магнитного резонанса 1 Н и 13 С. [13] Исследования показывают, что аминокислоты 4-Hpg , 3-Cl-Tyr и 3-хлор-β-гидрокситирозин получены из тирозина, а аминокислота 3,5-дигидроксифенилглицин (3,5-Dpg) получена из тирозина. ацетат. Тейкопланин содержит 6 непротеиногенных аминокислот и три сахарных фрагмента: N -ацил-β-D-глюкозамин, N -ацетил-β-D-глюкозамин и D-маннозу.

Генный кластер

Исследование генетического кластера, кодирующего биосинтез тейкопланина, выявило 49 предполагаемых открытых рамок считывания (ORF), участвующих в биосинтезе, экспорте, устойчивости и регуляции этого соединения. Тридцать пять из этих ORF подобны тем, которые обнаружены в других кластерах генов гликопептидов. Функция каждого из этих генов описана Ли и соавторами. [14] Краткое описание структуры и назначения генов показано ниже.

Генная раскладка . Гены пронумерованы. Буквы L и R обозначают направление транскрипции. Наличие символа * означает, что ген обнаружен после NRP, которые обозначены A, B, C и D. На основе рисунка: Li, TL.; Хуанг, Ф.; Хейдок, Сан-Франциско; Мироненко Т.; Лидли, ПФ; Спенсер, Дж. Б. Химия и биология. 2004, 11, с. 109.

[11-Л] [10-Л] [9-П] [8-П] [7-П] [6-П] [5-П] [4-Л][3-Л] [2-Л] [1-R] [AR] [BR] [CR] [DR] [1*-R] [2*-R] [3*-R] [4*-R] [5*-R] [6* -R] [7*-R] [8*-R] [9*-R] [10*-R] [11*-R] [12*-R] [13*-R] [14*-R] ] [15*-R] [16*-R] [17*-R] [18*-R] [19*-R] [20*-R] [21*-R] [22*-R] [ 23*-П] [24*-П] [25*-Л] [26*-Л] [27*-П] [28*-П] [29*-П] [30*-П][31* -R] [32*-Л] [33*-Л] [34*-П]

Синтез гептапептидного остова

Гептапептидный остов тейкопланина собирается нерибосомальными пептидсинтетазами (NRPS) TeiA, TeiB, TeiC и TeiD. Вместе они включают семь модулей, каждый из которых содержит несколько доменов, причем каждый модуль отвечает за включение одной аминокислоты. Модули 1, 4 и 5 активируют L-4-Hpg как аминоацил-АМФ, модули 2 и 6 активируют L-Tyr, а модули 3 и 7 активируют L-3,5-Dpg. Активированные аминокислоты ковалентно связаны с NRPS в виде тиоэфиров с помощью кофактора фосфопантетеина, который присоединен к домену белка-переносчика пептидила (PCP). Аминокислоты, связанные с ферментом, затем соединяются амидными связями под действием домена конденсации (C).

Гептапетид тейкопланина содержит 4 D-аминокислоты, образующиеся в результате эпимеризации активированных L-аминокислот. Каждый из модулей 2, 4 и 5 содержит домен эпимеризации (E), который катализирует это изменение. Модуль 1 не содержит домена E, и предполагается, что эпимеризация катализируется доменом C. [15] В целом шесть из семи аминокислот скелета тейкопланина состоят из непротеиногенных или модифицированных аминокислот. Одиннадцать ферментов координационно индуцируются для производства этих шести необходимых остатков. [16] Тейкопланин содержит две хлорированные позиции: 2 (3-Cl-Tyr) и 6 (3-Cl-β-Hty). Галогеназа Tei8* катализирует галогенирование обоих тирозиновых остатков. Хлорирование происходит на уровне аминоацил-ПХФ во время биосинтеза, до фенольного окислительного связывания, причем субстратом хлорирования может быть тирозин или β-гидрокситирозин. [17] Гидроксилирование остатка тирозина модуля 6 также происходит в транс во время сборки гептапептидного остова.

Модификация после образования гептапептидного остова

После образования гептапептидного остова линейный связанный с ферментом промежуточный продукт циклизуется. [16] Исследования разрушения генов показывают, что оксигеназы цитохрома P450 являются ферментами, которые выполняют реакции сочетания. X-домен в последнем модуле NRPS необходим для рекрутирования ферментов оксигеназы. [18] OxyB образует первое кольцо путем соединения остатков 4 и 6, а затем OxyE соединяет остатки 1 и 3. OxyA соединяет остатки 2 и 4 с последующим образованием связи CC между остатками 5 и 7 с помощью OxyC. [19] Было высказано предположение, что региоселективность и селективность атропизомеров этих вероятных реакций одноэлектронного сочетания обусловлены требованиями к складыванию и ориентации частично сшитых субстратов в активном центре фермента. [16] Реакции сочетания показаны ниже.

Этапы окислительных поперечных связей во время биосинтеза тейкопланина, катализируемые оксидазами цитохрома P450 OxyB, E, A и C.

Было показано, что специфическое гликозилирование происходит после образования гептпептидагликона. [20] Для гликозилирования агликона тейкопланина необходимы три отдельные гликозилтрансферазы. Tei10* катализирует присоединение GlcNAc к остатку 4 с последующим деацетилированием Tei2*. Ацильная цепь (образующаяся под действием Tei30* и Tei13*) затем добавляется Tei11*. Затем Tei1 добавляет второй GlcNAc к β-гидроксильной группе остатка 6 с последующим маннозилированием остатка 7, катализируемым Tei3*. [21]

Рекомендации

  1. ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017». Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
  2. ^ Отдел оценки лекарственных средств для человека (10 декабря 2020 г.). «Активное вещество: тейкопланин» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств.
  3. ^ ab Reynolds PE (ноябрь 1989 г.). «Структура, биохимия и механизм действия гликопептидных антибиотиков». Европейский журнал клинической микробиологии и инфекционных заболеваний . 8 (11): 943–950. дои : 10.1007/BF01967563. PMID  2532132. S2CID  21551939.
  4. ^ ab «Данные о чувствительности к тейкопланину и минимальной ингибирующей концентрации (MIC)» (PDF) . ТОКУ-Э .
  5. ^ де Лалла Ф, Николин Р, Ринальди Э, Скарпеллини П, Риголи Р, Манфрин В и др. (октябрь 1992 г.). «Проспективное исследование перорального тейкопланина по сравнению с пероральным ванкомицином для терапии псевдомембранозного колита и диареи, связанной с Clostridium difficile». Антимикробные средства и химиотерапия . 36 (10): 2192–2196. дои : 10.1128/AAC.36.10.2192. ПМК 245474 . ПМИД  1444298. 
  6. ^ Гилпин М., Милнер П. (1997). «Сопротивление изменениям. За последние 40 лет гликопептидные антибиотики сыграли решающую роль в лечении бактериальных инфекций. Но как долго это может продолжаться?». Королевское химическое общество . Архивировано из оригинала 21 декабря 2002 г. Проверено 15 октября 2006 г.- включает изображение структуры тейкопланина.
  7. ^ "Actinoplanes teichomyceticus Parenti et al" . ATCC (Коллекция американских типовых культур) .
  8. ^ Ющук О, Осташ Б, Трумэн А.В., Маринелли Ф., Федоренко В. (апрель 2020 г.). «Биосинтез тейкопланина: раскрытие взаимодействия структурных, регуляторных генов и генов устойчивости». Прикладная микробиология и биотехнология . 104 (8): 3279–3291. doi : 10.1007/s00253-020-10436-y. PMID  32076781. S2CID  211170874.
  9. ^ abcde Камполи-Ричардс Д.М., Брогден Р.Н., Фолдс Д. (сентябрь 1990 г.). «Тейкопланин. Обзор его антибактериальной активности, фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала». Наркотики . 40 (3): 449–486. дои : 10.2165/00003495-199040030-00007. PMID  2146108. S2CID  195699141.
  10. ^ Бернареджи А., Борги А., Боргонови М., Кавенаги Л., Феррари П., Векей К. и др. (август 1992 г.). «Метаболизм тейкопланина у человека». Антимикробные средства и химиотерапия . 36 (8): 1744–1749. дои : 10.1128/AAC.36.8.1744. ПМК 192040 . ПМИД  1416858. 
  11. ^ Гейбель С., Ольферт М., Кнаппе С., Серафимов К., Леммерхофер М. (февраль 2023 г.). «Профилирование разветвленных жирных кислот со средней длиной цепи и разделение энантиомеров антеизо-форм жирноацильной боковой цепи RS3 тейкопланина с использованием УВЭЖХ-МС/МС с полисахаридными колонками». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 224 : 115162. doi : 10.1016/j.jpba.2022.115162. PMID  36423498. S2CID  253529204.
  12. ^ Юнг Х.М., Джея М., Ким С.Ю., Мун Х.Дж., Кумар Сингх Р., Чжан Ю.В. и др. (сентябрь 2009 г.). «Биосинтез, биотехнологическое производство и применение тейкопланина: современное состояние и перспективы». Прикладная микробиология и биотехнология . 84 (3): 417–428. дои : 10.1007/s00253-009-2107-4. PMID  19609520. S2CID  45038487.
  13. ^ Хейдорн А., Петерсен Б.О., Дуус Д.О., Бергманн С., Зур-Йессен Т., Нильсен Дж. (март 2000 г.). «Биосинтетические исследования гликопептида тейкопланина методами ЯМР (1) H и (13) C». Журнал биологической химии . 275 (9): 6201–6206. дои : 10.1074/jbc.275.9.6201 . ПМИД  10692413.
  14. ^ Ли Т.Л., Хуанг Ф., Хейдок С.Ф., Мироненко Т., Лидли П.Ф., Спенсер Дж.Б. (январь 2004 г.). «Биосинтетический кластер генов гликопептидного антибиотика тейкопланина: характеристика двух гликозилтрансфераз и ключевой ацилтрансферазы». Химия и биология . 11 (1): 107–119. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.01.001 . ПМИД  15113000.
  15. ^ Каниусайте М., Тайлхадес Дж., Киттиля Т., Fage CD, Goode RJ, Schittenhelm RB и др. (январь 2021 г.). «Понимание ранних стадий образования пептидов во время биосинтеза тейкопланина и родственных гликопептидных антибиотиков». Журнал ФЭБС . 288 (2): 507–529. дои : 10.1111/февраль 15350 . PMID  32359003. S2CID  218481859.
  16. ^ abc Кане Д., Леймкулер С., Лу В., Уолш С. (февраль 2005 г.). «Гликопептидные и липогликопептидные антибиотики». Химические обзоры . 105 (2): 425–448. дои : 10.1021/cr030103a. ПМИД  15700951.
  17. ^ Киттиля Т., Киттель С., Тайхадес Дж., Бутц Д., Шоппет М., Бюттнер А. и др. (сентябрь 2017 г.). «Галогенирование гликопептидных антибиотиков происходит на уровне аминокислот во время нерибосомального синтеза пептидов». Химическая наука . 8 (9): 5992–6004. дои : 10.1039/C7SC00460E. ПМК 5620994 . ПМИД  28989629. 
  18. ^ Хаслингер К., Пешке М., Брике С., Максимович Э., Крайл М.Дж. (май 2015 г.). «X-домен пептидсинтетаз рекрутирует оксигеназы, имеющие решающее значение для биосинтеза гликопептидов». Природа . 521 (7550): 105–109. Бибкод : 2015Natur.521..105H. дои : 10.1038/nature14141. PMID  25686610. S2CID  4466657.
  19. ^ Пешке М., Брике С., Cryle MJ (октябрь 2016 г.). «Формирование кольца FOG при биосинтезе гликопептидных антибиотиков катализируется OxyE». Научные отчеты . 6 (1): 35584. Бибкод : 2016NatSR...635584P. дои : 10.1038/srep35584. ПМК 5067714 . ПМИД  27752135. 
  20. ^ Каплан Дж., Корти Б.Д., Аксельсен П.Х., Лолл П.Дж. (май 2001 г.). «Роль остатков сахара в молекулярном распознавании ванкомицином». Журнал медицинской химии . 44 (11): 1837–1840. дои : 10.1021/jm0005306. ПМИД  11356118.
  21. ^ Ющук О, Осташ Б, Фам Т.Х., Лужецкий А, Федоренко В, Трумэн А.В. и др. (август 2016 г.). «Характеристика процессов адаптации после сборочной линии при биосинтезе тейкопланина». АКС Химическая биология . 11 (8): 2254–2264. doi : 10.1021/acschembio.6b00018. ПМИД  27285718.