stringtranslate.com

Свободнорадикальная теория старения

Теория старения свободных радикалов утверждает, что организмы стареют , потому что клетки со временем накапливают повреждения , вызванные свободными радикалами . [1] Свободный радикал — это любой атом или молекула, которая имеет один неспаренный электрон во внешней оболочке. [2] Хотя некоторые свободные радикалы, такие как меланин, химически неактивны , большинство биологически значимых свободных радикалов являются высокореактивными. [3] Для большинства биологических структур повреждение свободными радикалами тесно связано с окислительным повреждением. Антиоксиданты являются восстановителями и ограничивают окислительное повреждение биологических структур, пассивируя их от свободных радикалов. [4]

Строго говоря, теория свободных радикалов касается только свободных радикалов, таких как супероксид (O2− ) , но с тех пор она была расширена и теперь охватывает окислительное повреждение от других активных форм кислорода (ROS), таких как перекись водорода ( H2O2 ) или пероксинитрит (OONO− ) . [ 4]

Денхэм Харман впервые предложил теорию старения, основанную на свободных радикалах, в 1950-х годах [5] , а в 1970-х годах расширил эту идею, включив в нее митохондриальную продукцию активных форм кислорода (ROS). [6]

В некоторых модельных организмах, таких как дрожжи и Drosophila , есть доказательства того, что снижение окислительного повреждения может продлить продолжительность жизни. [7] Однако у мышей только 1 из 18 генетических изменений (делеция SOD-1), которые блокируют антиоксидантную защиту, сократили продолжительность жизни. [8] Аналогичным образом, у круглых червей ( Caenorhabditis elegans ) было показано , что блокирование выработки естественного антиоксиданта супероксиддисмутазы увеличивает продолжительность жизни. [9] Является ли снижение окислительного повреждения ниже нормального уровня достаточным для продления жизни, остается открытым и спорным вопросом.

Фон

Теория старения, основанная на свободных радикалах, была разработана Денхэмом Харманом в 1950-х годах, когда преобладающее научное мнение считало, что свободные радикалы слишком нестабильны, чтобы существовать в биологических системах. [10] Это было также до того, как кто-либо стал называть свободные радикалы причиной дегенеративных заболеваний. [11] Харман вдохновлялся двумя источниками: 1) теорией скорости жизни , которая утверждает, что продолжительность жизни является обратной функцией скорости метаболизма, которая, в свою очередь, пропорциональна потреблению кислорода, и 2) наблюдением Ребеки Гершман о том, что гипербарическая кислородная токсичность и радиационная токсичность могут быть объяснены одним и тем же базовым явлением: свободными радикалами кислорода. [10] [12] Отмечая, что радиация вызывает «мутацию, рак и старение», Харман утверждал, что свободные радикалы кислорода, вырабатываемые во время нормального дыхания, вызовут кумулятивный ущерб, который в конечном итоге приведет к потере организмом функциональности и, в конечном итоге, к смерти. [10] [12]

В последующие годы теория свободных радикалов была расширена и теперь включает не только старение как таковое , но и возрастные заболевания. [11] Повреждение клеток свободными радикалами связано с рядом расстройств, включая рак , артрит , атеросклероз , болезнь Альцгеймера и диабет . [13] Имеются некоторые доказательства, позволяющие предположить, что свободные радикалы и некоторые активные формы азота запускают и усиливают механизмы гибели клеток в организме, такие как апоптоз и, в крайних случаях, некроз . [14]

В 1972 году Харман модифицировал свою первоначальную теорию. [11] В своей нынешней форме эта теория предполагает, что активные формы кислорода (ROS), которые производятся в митохондриях , вызывают повреждение определенных макромолекул, включая липиды , белки и, что наиболее важно, митохондриальную ДНК. [15] Это повреждение затем вызывает мутации, которые приводят к увеличению продукции ROS и значительно усиливают накопление свободных радикалов внутри клеток. [15] Эта митохондриальная теория получила более широкое признание, поскольку она может играть важную роль в содействии процессу старения. [16]

С тех пор как Харман впервые предложил теорию старения, основанную на свободных радикалах, его первоначальная теория постоянно модифицировалась и расширялась. [16]

Процессы

В химии свободным радикалом называется любой атом, молекула или ион с неспаренным валентным электроном.

Свободные радикалы — это атомы или молекулы, содержащие неспаренные электроны. [2] Электроны обычно существуют парами на определенных орбиталях в атомах или молекулах. [17] Свободные радикалы, которые содержат только один электрон на любой орбитали, обычно нестабильны и не могут потерять или захватить дополнительный электрон, так что все электроны в атоме или молекуле будут спарены. [17]

Неспаренный электрон не подразумевает заряда; свободные радикалы могут быть заряжены положительно, отрицательно или нейтральны.

Повреждение происходит, когда свободный радикал сталкивается с другой молекулой и пытается найти другой электрон, чтобы спарить свой неспаренный электрон. Свободный радикал часто оттягивает электрон от соседней молекулы, в результате чего пораженная молекула сама становится свободным радикалом. Новый свободный радикал затем может оттянуть электрон от следующей молекулы, и происходит химическая цепная реакция образования радикалов. [18] Свободные радикалы, образующиеся в таких реакциях, часто заканчивают свою жизнь, удаляя электрон из молекулы, которая изменяется или не может функционировать без него, особенно в биологии. Такое событие вызывает повреждение молекулы, а значит, и клетки, которая ее содержит (поскольку молекула часто становится дисфункциональной).

Цепная реакция, вызванная свободными радикалами, может привести к сшивке атомных структур. В случаях, когда цепная реакция, вызванная свободными радикалами, затрагивает молекулы пар оснований в цепи ДНК, ДНК может стать сшитой. [19]

Окислительные свободные радикалы, такие как гидроксильный радикал и супероксидный радикал, могут вызывать повреждения ДНК , и предполагается, что такие повреждения играют ключевую роль в старении важнейших тканей. [20] Повреждение ДНК может привести к снижению экспрессии генов , гибели клеток и, в конечном итоге, к дисфункции тканей. [20]

Сшивание ДНК может, в свою очередь, привести к различным эффектам старения, особенно раку . [21] Другие сшивания могут происходить между молекулами жира и белка , что приводит к появлению морщин. [22] Свободные радикалы могут окислять ЛПНП , и это является ключевым событием в образовании бляшек в артериях, что приводит к сердечным заболеваниям и инсульту . [23] Это примеры того, как теория старения, основанная на свободных радикалах, использовалась для аккуратного «объяснения» происхождения многих хронических заболеваний . [24]

Свободные радикалы, которые, как считается, участвуют в процессе старения, включают супероксид и оксид азота . [25] В частности, увеличение супероксида влияет на старение, тогда как уменьшение образования оксида азота или его биодоступности делает то же самое. [25]

Антиоксиданты помогают уменьшить и предотвратить повреждения от реакций свободных радикалов из-за их способности отдавать электроны, которые нейтрализуют радикал без образования другого. Витамин C , например, может потерять электрон свободному радикалу и оставаться стабильным, передавая свой нестабильный электрон вокруг молекулы антиоксиданта. [ необходима цитата ]

Модификации теории

Одно из главных критических замечаний в адрес теории старения, основанной на свободных радикалах, направлено на предположение, что свободные радикалы ответственны за повреждение биомолекул , таким образом, являясь основной причиной клеточного старения и старения организма. [26] : 81  Было предложено несколько модификаций для интеграции текущих исследований в общую теорию.

Митохондрии

Основные источники активных форм кислорода в живых системах

Митохондриальная теория старения была впервые предложена в 1978 году [27] [28], а два года спустя была представлена ​​митохондриальная свободнорадикальная теория старения. [29] Теория предполагает, что митохондрии являются главной мишенью радикального повреждения, поскольку существует известный химический механизм, с помощью которого митохондрии могут производить ROS, митохондриальные компоненты, такие как мтДНК, не так хорошо защищены, как ядерная ДНК, и исследования, сравнивающие повреждения ядерной и мтДНК, демонстрируют более высокие уровни радикального повреждения митохондриальных молекул. [30] Электроны могут выходить из метаболических процессов в митохондриях, таких как цепь переноса электронов , и эти электроны могут, в свою очередь, реагировать с водой, образуя ROS, такие как супероксидный радикал , или через косвенный путь гидроксильный радикал . Эти радикалы затем повреждают ДНК и белки митохондрий, и эти компоненты повреждения в свою очередь более склонны производить побочные продукты ROS. Таким образом, устанавливается положительная обратная связь окислительного стресса, которая со временем может привести к ухудшению состояния клеток, а затем и органов и всего тела. [26]

Эта теория широко обсуждалась [31] , и до сих пор неясно, как развиваются мутации мтДНК, вызванные ROS. [26] Конте и др. предполагают, что замещенные железом цинковые пальцы могут генерировать свободные радикалы из-за близости цинковых пальцев к ДНК и, таким образом, приводить к повреждению ДНК. [32]

Афанасьев предполагает, что активность супероксиддисмутации CuZnSOD демонстрирует важную связь между продолжительностью жизни и свободными радикалами. [33] Связь между CuZnSOD и продолжительностью жизни была продемонстрирована Пересом и др., которые указали, что на продолжительность жизни мышей влияет делеция гена Sod1, кодирующего CuZnSOD. [34]

В отличие от обычно наблюдаемой связи между митохондриальными ROS (mtROS) и снижением продолжительности жизни, Йи и др. недавно наблюдали увеличение продолжительности жизни, опосредованное сигнализацией mtROS в пути апоптоза. Это подтверждает возможность того, что наблюдаемые корреляции между повреждением ROS и старением не обязательно указывают на причинную вовлеченность ROS в процесс старения, но более вероятно связаны с их модулирующими сигнальными путями передачи, которые являются частью клеточных ответов на процесс старения. [35]

Эпигенетический окислительно-восстановительный сдвиг

Брюэр предложил теорию, которая объединяет теорию старения, основанную на свободных радикалах, с эффектами инсулиновой сигнализации при старении. [36] Теория Брюэра предполагает, что «малоподвижный образ жизни, связанный с возрастом, запускает окислительно- восстановительный сдвиг и нарушает функцию митохондрий». [36] Это нарушение работы митохондрий приводит к более малоподвижному образу жизни и ускоренному старению. [36]

Метаболическая стабильность

Теория метаболической стабильности старения предполагает, что именно способность клеток поддерживать стабильную концентрацию ROS является основным фактором, определяющим продолжительность жизни. [37] Эта теория критикует теорию свободных радикалов, поскольку она игнорирует тот факт, что ROS являются специфическими сигнальными молекулами, которые необходимы для поддержания нормальных функций клеток. [37]

Митогормезис

Окислительный стресс может способствовать увеличению продолжительности жизни Caenorhabditis elegans , вызывая вторичный ответ на изначально повышенные уровни ROS. [38] У млекопитающих вопрос чистого влияния активных форм кислорода на старение еще менее ясен. [39] [40] [41] Недавние эпидемиологические открытия подтверждают процесс митогормезиса у людей и даже предполагают, что прием экзогенных антиоксидантов может увеличить распространенность заболеваний у людей (согласно теории, поскольку они предотвращают стимуляцию естественной реакции организма на оксидантные соединения, которая не только нейтрализует их, но и обеспечивает другие преимущества). [42]

Вызовы

Птицы

Среди птиц попугаи живут примерно в пять раз дольше, чем перепела . Было обнаружено, что продукция ROS в сердце, скелетных мышцах, печени и целых эритроцитах у попугаев и перепелов одинакова и не показывает никакой связи с разницей в продолжительности жизни. [43] Эти результаты были сделаны для того, чтобы поставить под сомнение надежность теории окислительного стресса в качестве причины старения. [43]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Хекими С., Лапойнт Дж., Вэнь И. «Хороший» взгляд на свободные радикалы в процессе старения. Тенденции в клеточной биологии. 2011;21(10) 569-76.
  2. ^ аб Эрбас М., Секерчи Х. «Важность свободных радикалов, возникающих во время пищевой промышленности». Serbest Radikallerïn Onemï Ve Gida Ïsleme Sirasinda Olusumu. 2011: 36(6) 349–56.
  3. ^ Herrling T, Jung K, Fuchs J (2008). «Роль меланина как защитника от свободных радикалов в коже и его роль как индикатора свободных радикалов в волосах». Spectrochimica Acta Часть A: Молекулярная и биомолекулярная спектроскопия . 69 (5): 1429–35. Bibcode : 2008AcSpA..69.1429H. doi : 10.1016/j.saa.2007.09.030. PMID  17988942.
  4. ^ ab Halliwell B (2012). «Свободные радикалы и антиоксиданты: обновление личного взгляда». Nutrition Reviews . 70 (5): 257–65. doi : 10.1111/j.1753-4887.2012.00476.x . PMID  22537212.
  5. ^ Харман, Д. (1956). «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии». Журнал геронтологии . 11 (3): 298–300. doi :10.1093/geronj/11.3.298. hdl : 2027/mdp.39015086547422 . PMID  13332224.
  6. ^ Харман, Д. (1972). «Биологические часы: митохондрии?». Журнал Американского гериатрического общества . 20 (4): 145–147. doi :10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x. PMID  5016631. S2CID  396830.
  7. ^ Фонтана, Луиджи; Партридж, Линда; Лонго, Вальтер Д. (16 апреля 2010 г.). «Продление здоровой продолжительности жизни — от дрожжей до людей». Science . 328 (5976): 321–326. Bibcode :2010Sci...328..321F. doi :10.1126/science.1172539. PMC 3607354 . PMID  20395504. 
  8. ^ Перес VI, Боков А, Реммен Х.В., Меле Дж., Ран К., Икено Ю. и др. (2009). «Является ли теория старения окислительного стресса мертвой?». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (10): 1005–14. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.003. ПМЦ 2789432 . ПМИД  19524016. 
  9. ^ Ван Раммсдонк, Джереми М.; Хекими, Зигфрид (2009). Ким, Стюарт К. (ред.). «Удаление митохондриальной супероксиддисмутазы sod-2 увеличивает продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans». PLOS Genetics . 5 (2): e1000361. doi : 10.1371/journal.pgen.1000361 . PMC 2628729. PMID  19197346 . 
  10. ^ abc Harman D (июль 1956 г.). «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии». J Gerontol . 11 (3): 298–300. doi :10.1093/geronj/11.3.298. hdl : 2027/mdp.39015086547422 . PMID  13332224.
  11. ^ abc Harman D (2009). «Происхождение и эволюция свободнорадикальной теории старения: краткая личная история, 1954–2009». Биогеронтология . 10 (6): 773–81. doi :10.1007/s10522-009-9234-2. PMID  19466577. S2CID  13512659.
  12. ^ ab Speakman JR, Selman C (2011). «Теория повреждения свободными радикалами: Накопление доказательств против простой связи окислительного стресса со старением и продолжительностью жизни». BioEssays . 33 (4): 255–9. doi :10.1002/bies.201000132. PMID  21290398. S2CID  13720843.
  13. ^ Клэнси Д., Бердсолл Дж. Мухи, черви и теория свободных радикалов старения. Обзоры исследований старения. (0).
  14. ^ Chatterjee S, Lardinois O, Bhattacharjee S, Tucker J, Corbett J, Deterding L и др. (2011). «Окислительный стресс индуцирует образование радикалов белка и ДНК в фолликулярных дендритных клетках зародышевого центра и модулирует паттерны гибели клеток при позднем сепсисе». Free Radical Biology and Medicine . 50 (8): 988–99. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.037. PMC 3051032. PMID  21215311 . 
  15. ^ ab Jang YC, Remmen HV (2009). «Митохондриальная теория старения: взгляд из трансгенных и нокаутных моделей мышей». Experimental Gerontology . 44 (4): 256–60. doi :10.1016/j.exger.2008.12.006. PMID  19171187. S2CID  19815246.
  16. ^ ab Gruber J, Schaffer S, Halliwell B (2008). «Митохондриальная теория свободных радикалов старения — где мы находимся?». Frontiers in Bioscience . 13 (13): 6554–79. doi : 10.2741/3174 . PMID  18508680.
  17. ^ ab Orchin M, Macomber RS, Pinhas A, Wilson RM, редакторы. Словарь и концепции органической химии. 2-е изд.: John Wiley & Sons; 2005.
  18. ^ Cui Hang; Kong Yahui; Zhang Hong (2011). «Окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и старение». Журнал трансдукции сигналов . 2012 : 646354. doi : 10.1155/2012/646354 . PMC 3184498. PMID  21977319 . 
  19. ^ Crean C, Geacintov NE, Shafirovich V (2008). "Внутрицепочечные GU-сшивки, генерируемые окислением гуанина в 5′-d(GCU) и 5′-r(GCU)". Free Radical Biology and Medicine . 45 (8): 1125–34. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.07.008. PMC 2577587. PMID  18692567 . 
  20. ^ ab Gensler, HL, Hall, JJ, and Bernstein, H. (1987). Гипотеза повреждения ДНК при старении: важность окислительного повреждения. В «Обзоре биологических исследований старения». Т. 3 (ред. М. Ротштейн), стр. 451–465. Алан Р. Лисс, Нью-Йорк
  21. ^ Диздароглу М., Яруга П. Механизмы повреждения ДНК свободными радикалами. Free Radical Research. [Статья]. 2012;46(4) 382–419.
  22. ^ Пейджон Х., Асселино Д. Подход in vitro к хронологическому старению кожи путем гликирования коллагена: биологическое воздействие гликирования на реконструированную модель кожи. Анналы Нью-Йоркской академии наук 2005;1043(1) 529-32.
  23. ^ Бамм В.В., Цемахович ВА, Шаклай Н. Окисление липопротеинов низкой плотности гемоглобином–гемихромом. Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 2003;35(3) 349-58.
  24. ^ C. Richter, JW Park, BN Ames «Нормальное окислительное повреждение митохондриальной и ядерной ДНК обширно» «PNAS», 1988.
  25. ^ ab Афанасьев ИБ (2005). "Свободнорадикальные механизмы процессов старения в физиологических условиях". Биогеронтология . 6 (4): 283–90. doi :10.1007/s10522-005-2626-z. PMID  16333762. S2CID  7661778.
  26. ^ abc Афанасьев И (2010). «Сигнальные и повреждающие функции свободных радикалов в теории свободных радикалов старения, гормезиса и TOR». Старение и болезни . 1 (2): 75–88. PMC 3295029. PMID  22396858 . 
  27. ^ Лобачев А. Н. Роль митохондриальных процессов в развитии и старении организма. Старение и рак (PDF) , Химические рефераты. 1979 т. 91 N 25 91:208561в.Депонированный документ, ВИНИТИ 2172-78, 1978, стр. 48
  28. ^ Лобачев А.Н. Биогенез митохондрий при дифференцировке и старении клеток (PDF) , Депонирован док. ВИНИТИ 19.09.85, №6756-В85, 1985, стр. 28
  29. ^ Микель Дж., Economos AC, Флеминг Дж. и др. Роль митохондрий в старении клеток , Exp Gerontol, 15, 1980, стр. 575–591.
  30. ↑ Weindruch, Richard (январь 1996 г.). «Ограничение калорий и старение». Scientific American : 49–52.
  31. ^ Poovathingal SK, Gruber J, Halliwell B, Gunawan R (2009). "Стохастический дрейф в точечных мутациях митохондриальной ДНК: новая перспектива ex silico". PLOS Computational Biology . 5 (11): e1000572. Bibcode : 2009PLSCB...5E0572P. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000572 . PMC 2771766. PMID  19936024 . 
  32. ^ Conte D, Narindrasorasak S, Sarkar B (1996). «In vivo и in vitro замещенный железом цинковый палец генерирует свободные радикалы и вызывает повреждение ДНК». Журнал биологической химии . 271 (9): 5125–30. doi : 10.1074/jbc.271.9.5125 . PMID  8617792.
  33. ^ Афанасьев И. Сигнальные и повреждающие функции свободных радикалов в теории старения свободных радикалов, гормезиса и TOR. Старение и болезни. 2010;1(2) 75–88.
  34. ^ Перес VI, Боков А, Ван Реммен Х, Меле Дж, Ран К, Икено Ю и др. (2009). «Является ли теория старения окислительного стресса мертвой?». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1790 (10): 1005–14. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.003. ПМЦ 2789432 . ПМИД  19524016. 
  35. ^ Yee C, Yang W, Hekimi S (2014). «Внутренний путь апоптоза опосредует ответ на пролонгацию жизни в митохондриальных АФК у C. elegans». Cell . 157 (4): 897–909. doi :10.1016/j.cell.2014.02.055. PMC 4454526 . PMID  24813612. 
  36. ^ abc Brewer GJ (2010). «Теория эпигенетического окислительного окислительно-восстановительного сдвига (EORS) старения объединяет теории свободных радикалов и инсулиновой сигнализации». Experimental Gerontology . 45 (3): 173–9. doi :10.1016/j.exger.2009.11.007. PMC 2826600 . PMID  19945522. 
  37. ^ ab Brink TC, Demetrius L, Lehrach H, Adjaye J (2009). «Возрастные транскрипционные изменения в экспрессии генов в различных органах мышей подтверждают теорию метаболической стабильности старения». Biogerontology . 10 (5): 549–64. doi :10.1007/s10522-008-9197-8. PMC 2730443 . PMID  19031007. 
  38. ^ Шульц Т.Дж., Зарсе К., Фойгт А., Урбан Н., Биррингер М., Ристоу М. (2007). «Ограничение глюкозы продлевает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, вызывая митохондриальное дыхание и увеличивая окислительный стресс». Клеточный метаболизм . 6 (4): 280–93. doi : 10.1016/j.cmet.2007.08.011 . PMID  17908557.
  39. ^ Sohal R, Mockett R, Orr W (2002). «Механизмы старения: оценка гипотезы окислительного стресса». Free Radic Biol Med . 33 (5): 575–86. doi :10.1016/S0891-5849(02)00886-9. PMID  12208343.
  40. ^ Sohal R (2002). «Роль окислительного стресса и окисления белков в процессе старения». Free Radic Biol Med . 33 (1): 37–44. doi :10.1016/S0891-5849(02)00856-0. PMID  12086680.
  41. ^ Раттан С. (2006). «Теории биологического старения: гены, белки и свободные радикалы». Free Radic Res . 40 (12): 1230–8. doi :10.1080/10715760600911303. PMID  17090411. S2CID  11125090.
  42. ^ Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C (2007). «Смертность в рандомизированных испытаниях антиоксидантных добавок для первичной и вторичной профилактики: систематический обзор и метаанализ». Журнал Американской медицинской ассоциации . 297 (8): 842–57. doi :10.1001/jama.297.8.842. PMID  17327526..
  43. ^ ab Montgomery MK, Hulbert AJ, Buttemer WA (2012). «Объясняет ли теория старения окислительного стресса различия в продолжительности жизни у птиц? I. Митохондриальная продукция активных форм кислорода». Exp. Gerontol . 47 (3): 203–10. doi :10.1016/j.exger.2011.11.006. PMID  22123429. S2CID  984298.