stringtranslate.com

Ингибитор контрольной точки

Терапия ингибиторами контрольных точек является формой иммунотерапии рака . Терапия нацелена на иммунные контрольные точки , ключевые регуляторы иммунной системы , которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защищать себя от атаки, стимулируя иммунные контрольные точки. Терапия контрольными точками может блокировать ингибирующие контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы. [1] Первым противораковым препаратом, нацеленным на иммунную контрольную точку, был ипилимумаб , блокатор CTLA4, одобренный в США в 2011 году. [2]

В настоящее время одобренные ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы CTLA4 , PD-1 и PD-L1 . PD-1 — это трансмембранный белок программируемой клеточной смерти 1 (также называемый PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 ( лиганд PD-1 1 или CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD-1 на поверхности иммунной клетки, что подавляет активность иммунной клетки. Среди функций PD-L1 — ключевая регуляторная роль в активности Т-клеток. [3] [4] Похоже, что (опосредованное раком) повышение регуляции PD-L1 на поверхности клетки может подавлять Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль. [5]

Открытия в фундаментальной науке, позволяющие проводить терапию с использованием ингибиторов контрольных точек, привели к тому, что Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили премию Тана в области биофармацевтической науки и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. [6] [7]

Типы

Ингибиторы контрольных точек клеточной поверхности

Ингибиторы CTLA-4

Первым антителом контрольной точки, одобренным FDA, был ипилимумаб, одобренный в 2011 году для лечения меланомы . [2] Он блокирует молекулу иммунной контрольной точки CTLA-4 . Клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии анти-CTLA-4 при раке легких или раке поджелудочной железы, особенно в сочетании с другими препаратами. [12] [13]

Однако пациенты, проходящие лечение с помощью блокады контрольных точек (в частности, антител, блокирующих CTLA-4), или комбинации антител, блокирующих контрольные точки, подвержены высокому риску возникновения побочных эффектов, связанных с иммунитетом, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные или печеночные аутоиммунные реакции. [14] Это, скорее всего, связано с широтой индуцированной активации Т-клеток, когда антитела против CTLA-4 вводятся путем инъекции в кровоток.

Используя мышиную модель рака мочевого пузыря, исследователи обнаружили, что местная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела такую ​​же способность ингибировать опухоль, как и при доставке антитела в кровь. [15] В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что позволяет предположить, что местное введение терапии анти-CTLA-4 может привести к меньшему количеству побочных эффектов. [15]

Ингибиторы PD-1

Первоначальные результаты клинических испытаний антитела IgG4 PD-1 ниволумаба (под торговой маркой Opdivo и разработанного компанией Bristol-Myers Squibb ) были опубликованы в 2010 году. [1] Препарат был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, рака почки, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи и лимфомы Ходжкина . [16]

Ингибиторы PD-L1

В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря. [21]

Ингибиторы внутриклеточных контрольных точек

Другие способы усиления [адоптивной] иммунотерапии включают в себя нацеливание на так называемые внутренние блокады контрольных точек . Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы, включая CBLB и CISH .

CISH

Совсем недавно было обнаружено, что CISH (цитокин-индуцируемый SH2-содержащий белок), еще одна молекула с активностью убиквитинлигазы, индуцируется лигированием рецептора Т-клеток (TCR) и негативно регулирует его, нацеливаясь на критический сигнальный промежуточный PLC-гамма-1 для деградации. [22] Было показано, что удаление CISH в эффекторных Т-клетках резко усиливает сигнализацию TCR и последующее высвобождение эффекторных цитокинов, пролиферацию и выживание. Адоптивный перенос опухолеспецифических эффекторных Т-клеток, нокаутированных или нокаутированных для CISH, привел к значительному увеличению функциональной авидности и долгосрочному иммунитету к опухоли. Удивительно, но не было никаких изменений в активности предполагаемой цели CISH, STAT5. Нокаут CISH в Т-клетках увеличил экспрессию PD-1, а адоптивный перенос нокаутированных CISH Т-клеток синергически сочетался с блокадой антител PD-1, что приводило к длительной регрессии опухоли и выживанию в доклинической модели животных. Таким образом, Cish представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток, способных радикально улучшить адаптивную иммунотерапию рака. [23] [22] [24]

Побочные эффекты

Иммунозависимые побочные эффекты могут быть вызваны ингибиторами контрольных точек. Изменение ингибирования контрольных точек может иметь различные эффекты на большинство систем органов организма. Колит (воспаление толстой кишки) встречается часто. Точный механизм неизвестен, но отличается в некоторых отношениях в зависимости от целевой молекулы. [25] Тиреоидит с последующим гипотиреозом является распространенным иммунозависимым побочным эффектом, особенно при использовании комбинаций различных ИКИ. [26] Основной механизм тиреоидита, вызванного ИКИ, может отличаться от других форм тиреоидита. [27] Гипофизит , по-видимому, более специфичен для ингибиторов CTLA-4. [26] Инфузия ингибиторов контрольных точек также была связана с острой серонегативной миастенией гравис . [28] Более низкая частота гипотиреоза наблюдалась в исследовании комбинированного истощения В-клеток и лечения ингибиторами иммунных контрольных точек по сравнению с исследованиями монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [29] Это открывает перспективы для комбинирования терапии ингибиторами контрольных точек с иммунодепрессантами для достижения противоракового эффекта с меньшей токсичностью.

Исследования начинают показывать, что внутренние факторы, такие как виды рода Bacteroides , которые населяют кишечный микробиом [30], проспективно изменяют риск развития иммунных побочных эффектов. Дополнительные доказательства этого можно найти у пациентов, у которых наблюдалось обратное развитие иммунотоксичности после трансплантации фекального микробиома от здоровых доноров. [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (4): 252–64. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023.  PMID 22437870  .
  2. ^ ab Cameron F, Whiteside G, Perry C (май 2011 г.). «Ипилимумаб: первое глобальное одобрение». Drugs . 71 (8): 1093–104. doi :10.2165/11594010-000000000-00000. PMID  21668044.
  3. ^ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (июль 2007 г.). «Лиганд 1 программируемой смерти-1 специфически взаимодействует с костимулирующей молекулой B7-1, ингибируя реакции Т-клеток». Immunity . 27 (1): 111–22. doi :10.1016/j.immuni.2007.05.016. PMC 2707944 . PMID  17629517. 
  4. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует снижению рецептора Т-клеток, вызванного лигандом, на Т-клетках CD8+». EMBO Molecular Medicine . 3 (10): 581–92. doi :10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120. PMID  21739608 . 
  5. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к иммунным контрольным точкам». The Lancet. Онкология . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ "Премия Тана в области биофармацевтической науки 2014 года". Архивировано из оригинала 2017-10-20 . Получено 18-06-2016 .
  7. ^ Devlin H (2018-10-01). "Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине". The Guardian . Получено 2018-10-01 .
  8. ^ "История одобрения FDA". Drugs.com . Получено 2021-04-26 .
  9. ^ "FDA одобряет Opdivo в сочетании с химиотерапией и Opdivo в сочетании с Yervoy для показаний первой линии плоскоклеточного рака пищевода". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 22.05.2023 .FDA: Лекарственные препараты (31 мая 2022 г.)
  10. ^ "FDA одобряет тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 22.05.2023 .FDA: Лекарственные препараты (24 октября 2022 г.)
  11. ^ "Одобрение FDA тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины для метастатического немелкоклеточного рака легких". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 22.05.2023 .FDA: Лекарственные препараты (18 ноября 2022 г.)
  12. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R и др. (июнь 2012 г.). «Ипилимумаб в сочетании с паклитакселом и карбоплатином в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких стадии IIIB/IV: результаты рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования фазы II». Журнал клинической онкологии . 30 (17): 2046–54. doi : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . PMID  22547592.
  13. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S и др. (сентябрь 2013 г.). «Оценка ипилимумаба в сочетании с аллогенными клетками опухоли поджелудочной железы, трансфицированными геном GM-CSF, при ранее леченном раке поджелудочной железы». Журнал иммунотерапии . 36 (7): 382–9. doi :10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. PMC 3779664. PMID  23924790 . 
  14. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (июнь 2015 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в терапии рака». Журнал клинической онкологии . 33 (17): 1974–82. doi :10.1200/JCO.2014.59.4358. PMC 4980573. PMID  25605845 . 
  15. ^ ab van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, et al. (Февраль 2017). «Локальное ингибирование контрольных точек CTLA-4 в качестве монотерапии или в сочетании с анти-PD1 предотвращает рост рака мочевого пузыря у мышей». European Journal of Immunology . 47 (2): 385–393. doi : 10.1002/eji.201646583 . PMID  27873300. S2CID  2463514.
  16. ^ ab Pollack A (2016-05-18). "FDA одобряет иммунотерапевтический препарат для лечения рака мочевого пузыря". The New York Times . ISSN  0362-4331 . Получено 2016-05-21 .
  17. ^ «Включение иммунной системы в борьбу с раком». The Economist . Получено 01.10.2017 .
  18. ^ Всемирная организация здравоохранения (2017). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 31 (2).
  19. ^ "PDR001". Новости иммуноонкологии.
  20. ^ "Спартализумаб". Словарь лекарств NCI, Национальный институт рака .
  21. ^ Heimes AS, Schmidt M (январь 2019 г.). «Атезолизумаб для лечения тройного негативного рака молочной железы». Экспертное мнение по исследуемым препаратам . 28 (1): 1–5. doi :10.1080/13543784.2019.1552255. PMID  30474425. S2CID  53788304.
  22. ^ ab Palmer, Douglas C.; Guittard, Geoffrey C.; Franco, Zulmarie; Crompton, Joseph G.; Eil, Robert L.; Patel, Shashank J.; Ji, Yun; Van Panhuys, Nicholas; Klebanoff, Christopher A.; Sukumar, Madhusudhanan; Clever, David (16.11.2015). «Cish активно подавляет сигнализацию TCR в CD8+ T-клетках для поддержания толерантности к опухоли». Journal of Experimental Medicine . 212 (12): 2095–2113. doi :10.1084/jem.20150304. ISSN  0022-1007. PMC 4647263 . PMID  26527801. 
  23. ^ Guittard, Geoffrey; Dios-Esponera, Ana; Palmer, Douglas C.; Akpan, Itoro; Barr, Valarie A.; Manna, Asit; Restifo, Nicholas P.; Samelson, Lawrence E. (декабрь 2018 г.). "Домен Cish SH2 необходим для регуляции PLC-γ1 в стимулированных TCR CD8+ T-клетках". Scientific Reports . 8 (1): 5336. Bibcode :2018NatSR...8.5336G. doi :10.1038/s41598-018-23549-2. ISSN  2045-2322. PMC 5871872 . PMID  29593227. 
  24. ^ Палмер, Дуглас К.; Веббер, Бо Р.; Патель, Йогин; Джонсон, Мэтью Дж.; Кария, Кристин М.; Лар, Уокер С.; Паркхерст, Мария Р.; Гартнер, Джаред Дж.; Прикетт, Тодд Д.; Лоуэри, Фрэнк Дж.; Киштон, Ригель Дж. (2020-09-25). «Внутренняя контрольная точка регулирует реактивность неоантигена Т-клеток и восприимчивость к блокаде PD1». bioRxiv : 2020.09.24.306571. doi : 10.1101/2020.09.24.306571 . S2CID  222069725.
  25. ^ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (январь 2018 г.). «Неблагоприятные события, связанные с иммунитетом и связанные с блокадой иммунных контрольных точек». The New England Journal of Medicine . 378 (2): 158–168. doi : 10.1056/nejmra1703481. PMID  29320654. S2CID  5211582.
  26. ^ ab Баррозо-Соуза, Ромуальдо; Барри, Уильям Т.; Гарридо-Кастро, Ана К.; Ходи, Ф. Стивен; Мин, Ле; Кроп, Ян Э.; Толани, Сара М. (2018). «Частота возникновения эндокринной дисфункции после использования различных схем ингибиторов иммунных контрольных точек». JAMA Oncology . 4 (2): 173–182. doi :10.1001/jamaoncol.2017.3064 . PMC 5838579. PMID  28973656. Получено 25.06.2023 . 
  27. ^ Поллак, Рена; Стокар, Джошуа; Лишинский, Натан; Гурт, Ирина; Кайсар-Илуз, Наоми; Шауль, Мерав Э.; Фридлендер, Цви Г.; Дрезнер-Поллак, Ривка (январь 2023 г.). «Секвенирование РНК выявляет уникальные транскриптомные сигнатуры щитовидной железы в модели рака легких у мышей, леченной антителами PD-1 и PD-L1». Международный журнал молекулярных наук . 24 (13): 10526. doi : 10.3390/ijms241310526 . ISSN  1422-0067. PMC 10341615. PMID 37445704  . 
  28. ^ Баттерворт Дж. Ф. (2018). Клиническая анестезиология Моргана и Михаила, 6-е издание . США: McGraw-Hill Education. стр. 638. ISBN 978-1-260-28843-8.
  29. ^ Risbjerg RS, Hansen MV, Sørensen AS, Kragstrup TW (2020-05-25). «Влияние истощения В-клеток на иммунные нежелательные явления, связанные с ингибированием иммунных контрольных точек». Experimental Hematology & Oncology . 9 (1): 9. doi : 10.1186/s40164-020-00167-1 . PMC 7249386 . PMID  32509417. 
  30. ^ Usyk, Mykhaylo; Pandey, Abhishek; Hayes, Richard B.; Moran, Una; Pavlick, Anna; Osman, Iman; Weber, Jeffrey S.; Ahn, Jiyoung (2021-10-13). "Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei предсказывают иммунно-зависимые неблагоприятные события при лечении метастатической меланомы блокадой иммунных контрольных точек". Genome Medicine . 13 (1): 160. doi : 10.1186/s13073-021-00974-z . ISSN  1756-994X. PMC 8513370 . PMID  34641962. 
  31. ^ Барух, Эрез Н.; Янгстер, Илан; Бен-Бецалель, Гай; Ортенберг, Рона; Лахат, Ади; Кац, Лиор; Адлер, Катерина; Дик-Некула, Даниэла; Раскин, Стивен; Блох, Наама; Ротин, Даниил (2021-02-05). «Трансплантация фекальной микробиоты способствует ответу у пациентов с меланомой, рефрактерной к иммунотерапии». Science . 371 (6529): 602–609. Bibcode :2021Sci...371..602B. doi : 10.1126/science.abb5920 . ISSN  0036-8075. PMID  33303685. S2CID  228101416.