stringtranslate.com

Тирозинкиназа Брутона

Тирозинкиназа Брутона (сокращенно Btk или BTK ), также известная как тирозин-протеинкиназа BTK , представляет собой тирозинкиназу , которая кодируется геном BTK у людей. BTK играет решающую роль в развитии B-клеток .

Структура

BTK содержит пять различных доменов взаимодействия белков. Эти домены включают домен аминоконцевой плекстриновой гомологии (PH), домен TEC-гомологии (TH), богатый пролином, домены SRC-гомологии (SH) SH2 и SH3 , а также домен протеинкиназы с активностью фосфорилирования тирозина. [5]

Часть домена TH свернута относительно домена PH, в то время как остальная часть по своей сути неупорядочена.

Функция

Участие BTK в передаче сигналов рецепторов В-клеток
Участие BTK в передаче сигналов рецепторов В-клеток

BTK играет решающую роль в развитии B-клеток, поскольку он необходим для передачи сигналов от рецептора пре-B-клеток, который образуется после успешной перестройки тяжелой цепи иммуноглобулина . [6] Он также играет роль в активации тучных клеток через высокоаффинный рецептор IgE . [7]

BTK содержит домен PH, который связывает фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PIP3). Связывание PIP3 побуждает BTK фосфорилировать фосфолипазу C (PLC), которая, в свою очередь, гидролизует PIP 2 , фосфатидилинозитол , в два вторичных мессенджера, инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG), которые затем продолжают модулировать активность нижестоящих белков во время сигнализации B-клеток. [8]

Клиническое значение

Мутации в гене BTK связаны с первичным иммунодефицитом — Х-сцепленной агаммаглобулинемией (агаммаглобулинемией Брутона); иногда сокращенно называемой XLA и селективным дефицитом IgM. [9] У пациентов с XLA в костном мозге нормальные популяции пре-В-клеток , но эти клетки не созревают и не попадают в кровоток. Ген BTK расположен на Х-хромосоме (Xq21.3-q22). [10] Было выявлено не менее 400 мутаций гена BTK. Из них не менее 212 считаются мутациями, вызывающими заболевания. [11]

BTK важен для выживания и пролиферации лейкозных В-клеток, что побудило усилия по разработке ингибиторов BTK в качестве методов лечения злокачественных новообразований В-клеток, таких как мантийноклеточная лимфома (MCL) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) . [12] Поскольку BTK также связан с аутоиммунными расстройствами, [13] [14] в последнее время предпринимались попытки оценить ингибирование BTK в качестве терапевтической стратегии для лечения таких заболеваний, как рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA) . [15]

Ингибиторы БТК

Одобренные препараты, ингибирующие БТК:

Различные препараты, ингибирующие BTK, проходят клинические испытания: [24]

Открытие

Тирозинкиназа Брутона названа в честь Огдена Брутона , который впервые описал XLA в 1952 году. [10] [40] Более поздние исследования в 1993 и 1994 годах сообщили об открытии BTK (первоначально названной киназой предшественников В-клеток или BPK) и обнаружили, что уровни BTK снижены в В-клетках у пациентов с XLA. [41] [42] [43]

Взаимодействия

Было показано, что тирозинкиназа Брутона взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000010671 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031264 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Пал Сингх С, Даммейер Ф, Хендрикс РВ (февраль 2018 г.). «Роль тирозинкиназы Брутона в В-клетках и злокачественных новообразованиях». Молекулярный рак . 17 (1): 57. doi : 10.1186/s12943-018-0779-z . PMC 5817726. PMID  29455639 . 
  6. ^ Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Kuby Immunology (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 93. ISBN 978-14641-3784-6.
  7. ^ Turner H, Kinet JP (ноябрь 1999 г.). «Сигнализация через высокоаффинный рецептор IgE Fc epsilonRI». Nature . 402 (6760 Suppl): B24–B30. doi : 10.1038/35037021 . PMID  10586892.
  8. ^ Lowe J, Joseph RE, Andreotti AH (1 января 2022 г.). «Конформационные переключатели, контролирующие ось сигнализации TEC kinase - PLCγ». Журнал структурной биологии . 6 : 100061. doi : 10.1016/j.yjsbx.2022.100061. PMC 8803661. PMID  35128378 . 
  9. ^ Geier CB, Sauerwein KM, Leiss-Piller A, Zmek I, Fischer MB, Eibl MM и др. (18 августа 2018 г.). «Гипоморфные мутации в сигналосоме BCR приводят к селективному дефициту иммуноглобулина M и нарушению гомеостаза B-клеток». Frontiers in Immunology . 9 : 2984. doi : 10.3389/fimmu.2018.02984 . PMC 6305442. PMID  30619340. 
  10. ^ ab X-сцепленная агаммаглобулинемия. Справочник для пациентов и семей по первичным иммунным заболеваниям. Третье издание. 2001. Опубликовано Фондом иммунодефицита.
  11. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  12. ^ Пал Сингх С, Даммейер Ф, Хендрикс РВ (декабрь 2018 г.). «Роль тирозинкиназы Брутона в В-клетках и злокачественных новообразованиях». Молекулярный рак . 17 (1): 57. doi : 10.1186/s12943-018-0779-z . ISSN  1476-4598. PMC 5817726. PMID 29455639  . 
  13. ^ Corneth OB, de Bruijn MJ, Rip J, Asmawidjaja PS, Kil LP, Hendriks RW (1 июля 2016 г.). «Усиленная экспрессия тирозинкиназы Брутона в В-клетках стимулирует системный аутоиммунитет, нарушая гомеостаз Т-клеток». Журнал иммунологии . 197 (1): 58–67. doi :10.4049/jimmunol.1600208. ISSN  0022-1767. PMID  27226091.
  14. ^ Rip J, de Bruijn MJ, Appelman MK, Pal Singh S, Hendriks RW, Corneth OB (2019). «Сигнализация Toll-подобных рецепторов приводит к аутоиммунным заболеваниям, опосредованным Btk». Frontiers in Immunology . 10 : 95. doi : 10.3389/fimmu.2019.00095 . ISSN  1664-3224. PMC 6363707. PMID 30761150  . 
  15. ^ Krämer J, Bar-Or A, Turner TJ, Wiendl H (май 2023 г.). «Ингибиторы тирозинкиназы Брутона при рассеянном склерозе». Nature Reviews Neurology . 19 (5): 289–304. doi :10.1038/s41582-023-00800-7. ISSN  1759-4758. PMC 10100639. PMID 37055617  . 
  16. ^ "FDA одобряет новое лечение для взрослых с мантийноклеточной лимфомой". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 24 марта 2020 г.
  17. ^ «FDA одобряет терапию для лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной мантийноклеточной лимфомой, подтвержденную результатами клинических испытаний, показывающими высокий уровень ответа на терапию в виде уменьшения опухоли». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 14 ноября 2019 г. Получено 15 ноября 2019 г.
  18. ^ BeiGene объявляет о начале комбинированного испытания ингибитора BTK BGB-3111 с антителом PD-1 BGB-A317. Июнь 2016 г.
  19. ^ "FDA одобряет занубрутиниб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или мелкой лимфоцитарной лимфомы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 19 января 2023 г. Получено 26 января 2023 г.
  20. ^ Dhillon S (июнь 2020 г.). «Tirabrutinib: First Approval». Drugs . 80 (8): 835–840. doi :10.1007/s40265-020-01318-8. PMID  32382949. S2CID  218531327.
  21. ^ «FDA предоставляет ускоренное одобрение пиртобрутинибу для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 27 января 2023 г.
  22. ^ Мато А.Р., Шах Н.Н., Юрчак В., Чеа С.И., Пейгель Дж.М., Вояч Дж.А. и др. (март 2021 г.). «Пиртобрутиниб при рецидивирующих или рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразованиях (BRUIN): исследование фазы 1/2». Ланцет . 397 (10277): 892–901. дои : 10.1016/S0140-6736(21)00224-5. PMID  33676628. S2CID  232116910.
  23. ^ Dhillon S (2021). «Orelabrutinib: Первое одобрение». Drugs . 81 (4): 503–507. doi :10.1007/s40265-021-01482-5. PMID  33704654.
  24. ^ Alu A, Lei H, Han X, Wei Y, Wei X (октябрь 2022 г.). «Ингибиторы BTK в лечении гематологических злокачественных новообразований и воспалительных заболеваний: механизмы и клинические исследования». Журнал гематологии и онкологии . 15 (1): 138. doi : 10.1186/s13045-022-01353-w . PMC 9526392. PMID  36183125 . 
  25. ^ Монталбан X, Арнольд DL, Вебер MS, Стайков I, Пясецкая-Стрычинская K, Виллмер J, и др. (июнь 2019 г.). «Плацебо-контролируемое исследование перорального ингибитора BTK при рассеянном склерозе». The New England Journal of Medicine . 380 (25): 2406–2417. doi : 10.1056/NEJMoa1901981 . PMID  31075187.
  26. ^ Номер клинического исследования NCT02975349 для «Исследования эффективности и безопасности M2951 у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом» на ClinicalTrials.gov
  27. ^ Номер клинического исследования NCT04032171 для «Фазы III, многоцентрового, рандомизированного, параллельно-группового, двойного слепого, двойного фиктивного, активно контролируемого исследования евобрутиниба в сравнении с интерфероном бета 1a (Avonex®) у участников с РРС для оценки эффективности и безопасности» на ClinicalTrials.gov
  28. ^ Долгин Э. (январь 2021 г.). «Блокаторы BTK добиваются успеха при рассеянном склерозе». Nature Biotechnology . 39 (1): 3–5. doi : 10.1038/s41587-020-00790-7 . PMID  33432223.
  29. ^ Номер клинического исследования NCT04742400 для "Клинического исследования фазы 2 толебрутиниба, проникающего в мозг ингибитора тирозинкиназы Брутона, для модуляции хронически воспаленных поражений белого вещества при рассеянном склерозе" на ClinicalTrials.gov
  30. ^ Векслер М (21 июня 2022 г.). «Ремибрутиниб при рассеянном склерозе». BioNews, Inc.
  31. ^ "Genentech: Our Pipeline". www.gene.com . Получено 5 июня 2023 г. .
  32. ^ Номер клинического исследования NCT04544449 для «Многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, двойного фиктивного исследования в параллельных группах фазы III для оценки эффективности и безопасности фенебрутиниба в сравнении с окрелизумабом у взрослых пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом» на ClinicalTrials.gov
  33. ^ Номер клинического исследования NCT03978520 для «Исследования безопасности и эффективности ABBV-105 и упадацитиниба, назначаемых по отдельности или в комбинации с пациентами с умеренной и тяжелой формой системной красной волчанки — полный текстовый просмотр — ClinicalTrials.gov» на ClinicalTrials.gov
  34. ^ "Genentech: Our Pipeline". www.gene.com . Получено 10 октября 2020 г. .
  35. ^ Номер клинического исследования NCT01659255 для "Исследования фазы I с повышением дозы препарата ONO-4059 для изучения безопасности и переносимости препарата ONO-4059, назначаемого в качестве монотерапии пациентам с рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомой и/или хроническим лимфоцитарным лейкозом" на ClinicalTrials.gov
  36. ^ "Novel BTK, PI3K Inhibitors on Horizon for Relapsed CLL. Март 2016". Архивировано из оригинала 5 апреля 2016 года . Получено 22 марта 2016 года .
  37. ^ Номер клинического исследования NCT01351935 для «Исследования повышения дозы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и макроглобулинемией Вальденстрема» на ClinicalTrials.gov
  38. ↑ Garde D (19 марта 2015 г.). «Lilly подписывает сделку на 690 млн долларов, чтобы заполучить аутоиммунный препарат». FierceBiotech .
  39. ^ Райс WG, Хауэлл SB, Чжан H, Растгу N, Локал A, Курц SE и др. (Июль 2022 г.). «Люксептиниб (CG-806) воздействует на FLT3 и кластеры киназ, действующих при остром миелоидном лейкозе». Molecular Cancer Therapeutics . 21 (7): 1125–1135. doi :10.1158/1535-7163.MCT-21-0832. PMC 9256809 . PMID  35499387. 
  40. ^ Bruton OC (июнь 1952). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–728. doi :10.1542/peds.9.6.722. ISSN  0031-4005. PMID  14929630.
  41. ^ Vetrie D, Vořechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F и др. (21 января 1993 г.). «Ген, участвующий в X-сцепленной агаммаглобулинемии, является членом семейства протеинтирозинкиназ src». Nature . 361 (6409): 226–233. Bibcode :1993Natur.361..226V. doi :10.1038/361226a0. ISSN  0028-0836. PMID  8380905.
  42. ^ Цукада С., Шафран Д.К., Роулингс Д.Д., Паролини О., Аллен Р., Клисак И. и др. (январь 1993 г.). «Дефицитная экспрессия цитоплазматической тирозинкиназы В-клеток при Х-сцепленной агаммаглобулинемии человека». Клетка . 72 (2): 279–290. дои : 10.1016/0092-8674(93)90667-Ф. ПМИД  8425221.
  43. ^ Smith CI, Baskin B, Humire-Greiff P, Zhou JN, Olsson PG, Maniar HS и др. (15 января 1994 г.). «Экспрессия гена тирозинкиназы агаммаглобулинемии Брутона, BTK, селективно снижается в Т-лимфоцитах и ​​плазматических клетках». Журнал иммунологии . 152 (2): 557–565. doi :10.4049/jimmunol.152.2.557. ISSN  0022-1767. PMID  8283037.
  44. ^ Nixon JC, Rajaiya JB, Ayers N, Evetts S, Webb CF (март 2004 г.). «Транскрипционный фактор Bright не экспрессируется во всех субпопуляциях В-лимфоцитов человека». Cellular Immunology . 228 (1): 42–53. doi :10.1016/j.cellimm.2004.03.004. PMID  15203319.
  45. ^ ab Yasuda T, Tezuka T, Maeda A, Inazu T, Yamanashi Y, Gu H и др. (июль 2002 г.). «Cbl-b положительно регулирует опосредованную Btk активацию фосфолипазы C-gamma2 в B-клетках». Журнал экспериментальной медицины . 196 (1): 51–63. doi :10.1084/jem.20020068. PMC 2194016. PMID  12093870 . 
  46. ^ Хашимото С., Ивамацу А., Ишиаи М., Окава К., Ямадори Т., Мацушита М. и др. (октябрь 1999 г.). «Идентификация белка, связывающего домен SH2 тирозинкиназы Брутона, как BLNK — функциональное значение домена Btk-SH2 в кальциевой сигнализации, связанной с рецептором антигена В-клеток». Кровь . 94 (7): 2357–2364. doi :10.1182/blood.V94.7.2357.419k40_2357_2364. PMID  10498607. S2CID  21014231.
  47. ^ Vargas L, Nore BF, Berglof A, Heinonen JE, Mattsson PT, Smith CI и др. (март 2002 г.). «Функциональное взаимодействие кавеолина-1 с тирозинкиназой Брутона и Bmx». Журнал биологической химии . 277 (11): 9351–9357. doi : 10.1074/jbc.M108537200 . PMID  11751885.
  48. ^ Ma YC, Huang XY (октябрь 1998 г.). «Идентификация сайта связывания для Gqalpha на его эффекторной тирозинкиназе Брутона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (21): 12197–12201. Bibcode : 1998PNAS...9512197M. doi : 10.1073 /pnas.95.21.12197 . PMC 22808. PMID  9770463. 
  49. ^ Sacristán C, Tussié-Luna MI, Logan SM, Roy AL (февраль 2004 г.). «Механизм опосредованного тирозинкиназой Брутона рекрутинга и регуляции TFII-I». Журнал биологической химии . 279 (8): 7147–7158. doi : 10.1074/jbc.M303724200 . PMID  14623887.
  50. ^ Novina CD, Kumar S, Bajpai U, Cheriyath V, Zhang K, Pillai S, et al. (Июль 1999). «Регулирование ядерной локализации и транскрипционной активности TFII-I тирозинкиназой Брутона». Молекулярная и клеточная биология . 19 (7): 5014–5024. doi : 10.1128/mcb.19.7.5014. PMC 84330. PMID  10373551. 
  51. ^ Yang W, Desiderio S (январь 1997 г.). «BAP-135, мишень для тирозинкиназы Брутона в ответ на взаимодействие с рецептором В-клетки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 604–609. Bibcode : 1997PNAS...94..604Y. doi : 10.1073/pnas.94.2.604 . PMC 19560. PMID  9012831. 
  52. ^ Guo B, Kato RM, Garcia-Lloret M, Wahl MI, Rawlings DJ (август 2000 г.). «Взаимодействие с рецептором пре-В-клеток человека генерирует зависимый от липидного плота кальциевый сигнальный комплекс». Immunity . 13 (2): 243–253. doi : 10.1016/s1074-7613(00)00024-8 . PMID  10981967.
  53. ^ Johannes FJ, Hausser A, Storz P, Truckenmüller L, Link G, Kawakami T и др. (ноябрь 1999 г.). «Тирозинкиназа Брутона (Btk) ассоциируется с протеинкиназой C mu». FEBS Letters . 461 (1–2): 68–72. Bibcode :1999FEBSL.461...68J. doi :10.1016/S0014-5793(99)01424-6. PMID  10561498. S2CID  86153017.
  54. ^ Matsushita M, Yamadori T, Kato S, Takemoto Y, Inazawa J, Baba Y и др. (апрель 1998 г.). «Идентификация и характеристика нового белка, связывающего домен SH3, Sab, который преимущественно ассоциируется с тирозинкиназой Брутона (BtK)». Biochemical and Biophysical Research Communications . 245 (2): 337–343. doi :10.1006/bbrc.1998.8420. PMID  9571151.
  55. ^ Yamadori T, Baba Y, Matsushita M, Hashimoto S, Kurosaki M, Kurosaki T и др. (май 1999 г.). «Активность тирозинкиназы Брутона отрицательно регулируется Sab, белком, связывающим домен Btk-SH3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (11): 6341–6346. Bibcode : 1999PNAS...96.6341Y. doi : 10.1073 /pnas.96.11.6341 . PMC 26883. PMID  10339589. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки