X-сцепленная агаммаглобулинемия ( XLA ) — редкое генетическое заболевание, обнаруженное в 1952 году и влияющее на способность организма бороться с инфекцией . Как форма агаммаглобулинемии , сцепленная с X-хромосомой , она гораздо чаще встречается у мужчин. У людей с XLA процесс образования лейкоцитов не приводит к образованию зрелых В-клеток [2] , что проявляется полным или почти полным отсутствием белков, называемых гамма-глобулинами , включая антитела , в их кровотоке. В-клетки являются частью иммунной системы и обычно вырабатывают антитела (также называемые иммуноглобулинами ), которые защищают организм от инфекций, поддерживая гуморальный иммунный ответ. Пациенты с нелеченной XLA склонны к развитию серьезных и даже смертельных инфекций. Мутация происходит в гене тирозинкиназы Брутона (Btk), что приводит к серьезному блокированию развития В-клеток (на стадии пре-В-клеток до незрелых В-клеток) и снижению продукции иммуноглобулинов в сыворотке. Btk в частности отвечает за опосредование развития и созревания В-клеток посредством сигнального эффекта на рецептор В-клеток BCR . Пациенты обычно обращаются в раннем детстве с рецидивирующими инфекциями , в частности, с внеклеточными инкапсулированными бактериями . [3] Считается, что XLA имеет относительно низкую заболеваемость, с частотой возникновения приблизительно 1 на 200 000 живорождений [4] и частотой приблизительно 1 на 100 000 [5] новорожденных мужского пола. Он не имеет этнической предрасположенности . XLA лечится инфузией человеческих антител. Лечение объединенным гамма-глобулином не может восстановить функциональную популяцию В-клеток , но его достаточно для снижения тяжести и количества инфекций из-за пассивного иммунитета, предоставляемого экзогенными антителами. [3]
XLA вызван мутацией на X-хромосоме (Xq21.3-q22) одного гена , идентифицированного в 1993 году, который производит фермент, известный как тирозинкиназа Брутона , или Btk. [3] XLA был впервые охарактеризован доктором Огденом Брутоном в новаторской исследовательской работе, опубликованной в 1952 году, в которой описывался мальчик, неспособный выработать иммунитет к распространенным детским заболеваниям и инфекциям. [6] Это первый известный иммунодефицит , и он классифицируется вместе с другими наследственными (генетическими) дефектами иммунной системы , известными как первичные иммунодефицитные расстройства. Он также классифицируется как врожденная ошибка иммунитета, основанная на том, что он является иммунологическим расстройством, вызванным дефектом в одном гене. [7]
Влияет на мужчин в 50% случаев, если мать является носителем гена. Дети обычно бессимптомны до 6–9 месяцев, когда уровень материнского IgG снижается. Проявляется рецидивирующими инфекциями Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, вирусом гепатита и энтеровирусными инфекциями ЦНС. [8] Обследование показывает лимфоидную гипоплазию (миндалины и аденоиды, спленомегалия или лимфаденопатия отсутствуют). Наблюдается значительное снижение всех иммуноглобулинов. [ необходима цитата ]
Большинство антител являются гамма-глобулинами. Антитела производятся в основном плазматическими клетками , которые являются дочерними клетками линии В-клеток. Фермент Btk играет важную роль в созревании В-клеток в костном мозге , и при мутации незрелые про-В-лимфоциты неспособны развиваться в пре-В-лимфоциты, которые обычно развиваются в зрелые (наивные) В-клетки, которые покидают костный мозг в кровоток. [ необходима цитата ]
Расстройство наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой (поскольку связанный с ним ген находится на Х-хромосоме ) и почти полностью ограничивается сыновьями бессимптомных женщин- носителей . [3] Это связано с тем, что у мужчин есть только одна копия Х-хромосомы, в то время как у женщин — две копии; одна нормальная копия Х-хромосомы может компенсировать мутации в другой Х-хромосоме, поэтому у них меньше вероятность проявления симптомов. [ необходима цитата ]
Существует 30–50% вероятность того, что пациенты с XLA имеют положительную семейную историю генетического наследования. Остальные случаи происходят как случайные мутации. [4] Если женщина-носитель рожает мальчика, есть 50% вероятность того, что у мужчины будет XLA. У женщины-носителя в целом 25% вероятность родить больного ребенка мужского пола. Пациент с XLA передаст ген, и все его дочери будут носителями XLA, что означает, что любые внуки мужского пола от дочерей пациента с XLA имеют 50% вероятность унаследовать XLA. Женщина-пациент с XLA может появиться только как ребенок пациента с XLA и матери-носителя. XLA также редко может быть результатом спонтанной мутации у плода матери, не являющейся носителем. [ необходима цитата ]
Диагностика XLA обычно начинается с истории рецидивирующих инфекций, в основном в дыхательных путях , в детстве. Это связано с гуморальным иммунодефицитом. [4] Диагноз вероятен, когда анализы крови показывают полное отсутствие циркулирующих В-клеток (определяется по маркеру В-клеток CD19 и/или CD20 ), а также низкие уровни всех классов антител , включая IgG , IgA , IgM , IgE и IgD . [3]
При подозрении на XLA можно провести тест Western Blot , чтобы определить, экспрессируется ли белок Btk . Результаты генетического анализа крови подтверждают диагноз и выявляют конкретную мутацию Btk, [3] однако его стоимость не позволяет использовать его в рутинном скрининге для всех беременностей. Женщинам, в семье которых есть пациент с XLA, следует обратиться за генетической консультацией до беременности. Хотя симптомы XLA и других первичных иммунных заболеваний (PID) включают повторные и часто тяжелые инфекции, среднее время диагностики PID может составлять до 10 лет. [ необходима цитата ]
Наиболее распространенным методом лечения XLA является внутривенное введение иммуноглобулина ( IVIg , антител IgG человека) каждую неделю на протяжении всей жизни. IVIg — это человеческий продукт, извлеченный и собранный из тысяч донорских донорских образцов крови . IVIg не лечит XLA, но увеличивает продолжительность и качество жизни пациента, вырабатывая пассивный иммунитет и укрепляя иммунную систему . [3] При лечении количество и тяжесть инфекций снижаются. При использовании IVIg пациенты с XLA могут жить относительно здоровой жизнью. Пациент должен попытаться достичь состояния, при котором его уровень IgG в крови превысит 800 мг/кг. Доза зависит от веса пациента и уровня IgG в крови. [ необходима ссылка ]
Мышечные инъекции иммуноглобулина (IMIg) были распространены до того, как IVIg стал распространенным, но они менее эффективны и гораздо более болезненны; поэтому IMIg теперь встречается редко. Подкожное лечение (SCIg) недавно было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), которое рекомендуется в случаях серьезных побочных реакций на лечение IVIg. [ необходима цитата ]
Антибиотики являются еще одним распространенным дополнительным лечением. Местное лечение антибиотиками (капли, лосьоны) предпочтительнее системного лечения (таблетки) для долгосрочного лечения, если это возможно. Одной из будущих перспектив лечения XLA является генная терапия , которая потенциально может вылечить XLA. Технология генной терапии все еще находится в зачаточном состоянии и может вызывать серьезные осложнения, такие как рак и даже смерть. Более того, долгосрочный успех и осложнения этого лечения пока неизвестны. [ необходима цитата ]
Пациентам с XLA не рекомендуется и опасно получать живые ослабленные вакцины , такие как живая полиомиелитная или вакцина от кори , эпидемического паротита , краснухи ( вакцина MMR ). [3] Особое внимание уделяется избеганию пероральной живой ослабленной полиомиелитной вакцины типа SABIN , которая, как сообщается, вызывает полиомиелит у пациентов с XLA. Кроме того, неизвестно, оказывают ли активные вакцины в целом какое-либо полезное воздействие на пациентов с XLA, поскольку у них отсутствует нормальная способность поддерживать иммунную память . [ требуется ссылка ]
Пациенты с XLA особенно восприимчивы к вирусам семейства энтеровирусов , и в основном к: полиовирусу , вирусу Коксаки (вирус герпеса полости рта и конечностей) и эховирусам . Они могут вызывать тяжелые заболевания центральной нервной системы , такие как хронический энцефалит , менингит и смерть. Экспериментальный противовирусный препарат плеконарил активен против пикорнавирусов . Однако пациенты с XLA, по-видимому, невосприимчивы к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ), поскольку у них отсутствуют зрелые В-клетки (и, следовательно, корецепторы HLA), необходимые для вирусной инфекции. [9] Пациенты с XLA также с большей вероятностью имеют в анамнезе септический артрит. [4]
Неизвестно, способны ли пациенты с XLA вызывать аллергическую реакцию , поскольку у них отсутствуют функциональные антитела IgE . Для пациентов с XLA нет особой опасности при общении с домашними животными или во время активного отдыха на открытом воздухе. [3] В отличие от других первичных иммунодефицитов пациенты с XLA не подвержены большему риску развития аутоиммунных заболеваний.
Агаммаглобулинемия (XLA) похожа на первичное иммунодефицитное расстройство гипогаммаглобулинемию ( CVID ), и их клинические состояния и лечение почти идентичны. Однако, в то время как XLA является врожденным расстройством с известными генетическими причинами, CVID может возникнуть во взрослом возрасте, и его причины еще не изучены. В дополнение к X-сцепленной агаммаглобулинемии было описано несколько аутосомно-рецессивных мутаций гена агаммаглобулинемии, включая мутации в IGHM, [10] IGLL1, [11] CD79A/B, [12] [13] BLNK [14] и делеция делеции терминальной хромосомы 14q32.33. [15]
XLA также исторически ошибочно называли тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), гораздо более тяжелым иммунодефицитом («Bubble boys»). Для изучения XLA используется штамм лабораторных мышей XID. У этих мышей мутировавшая версия гена мыши Btk, и они демонстрируют похожий, но более мягкий иммунодефицит, как и при XLA. [ необходима цитата ]