Гипогаммаглобулинемия — это расстройство иммунной системы, при котором в крови вырабатывается недостаточно гамма-глобулинов (таким образом, гипо- + гамма + глобулин + -емия ). Это приводит к снижению количества антител , что ослабляет иммунную систему , увеличивая риск инфекции. Гипогаммаглобулинемия может быть результатом различных первичных генетических дефектов иммунной системы, таких как общий вариабельный иммунодефицит , [1] или может быть вызвана вторичными эффектами, такими как прием лекарств, рак крови или плохое питание, или потеря гамма-глобулинов в моче, как при неселективной клубочковой протеинурии. [ необходима медицинская цитата ] У пациентов с гипогаммаглобулинемией снижена иммунная функция; Важные соображения включают в себя отказ от использования живых вакцин и принятие мер предосторожности при поездках в регионы с эндемичными заболеваниями или плохими санитарными условиями, такие как вакцинация, прием антибиотиков за границей, употребление только безопасной или кипяченой воды, организация соответствующего медицинского страхования перед поездкой и обеспечение продолжения любых необходимых инфузий иммуноглобулина. [2]
Ниже перечислены типы «агаммаглобулинемии», каталогизированные в OMIM. Гипогаммаглобулинемия может иметь и другие типы; см. разделы «Причины» и «Этимология» ниже.
Характерным признаком гипогаммаглобулинемии обычно является клиническая история рецидивирующих, хронических или атипичных инфекций. Эти инфекции включают, но не ограничиваются: бронхит , инфекции уха , менингит , пневмонию , инфекции придаточных пазух носа и инфекции кожи . Такие инфекции могут потенциально повреждать органы, приводя к тяжелым осложнениям. Другие симптомы гипогаммаглобулинемии включают хроническую диарею и осложнения от получения живых вакцин. Некоторые симптомы хронического повреждения могут быть связаны с рецидивирующей инфекцией. Например, одышка , хронический кашель и выделение мокроты могут указывать на наличие бронхоэктатической болезни . Боль в придаточных пазухах носа, выделения из носа и постназальный затек могут указывать на наличие хронического синусита . Диарея и стеаторея могут указывать на мальабсорбцию . [2] Другим признаком или симптомом, который может возникнуть у пациентов, является пятнистость цвета кожи, особенно заметная выше талии, на руках, шее и верхней части груди, однако она может возникнуть в любом месте кожи. [ необходима медицинская ссылка ]
Дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией (THI) обычно становятся симптоматичными через 6–12 месяцев после рождения, симптомы обычно состоят из частых инфекций ушей, придаточных пазух носа и легких. Другие симптомы включают инфекции дыхательных путей , пищевые аллергии , экзему , инфекции мочевыводящих путей и кишечные инфекции. [ медицинская цитата необходима ]
Гипогаммаглобулинемия может быть вызвана как первичным , так и вторичным иммунодефицитом. Первичные иммунодефициты вызваны мутацией или серией мутаций в геноме. [ необходима медицинская ссылка ] Например, исследование 2012 года показало, что сложная гетерозиготная вредная мутация в гене CD21 связана с гипогаммаглобулинемией. Генетический анализ показал, что пациент был гетерозиготен по CD21, причем унаследованный от отца аллель (также общий с одной сестрой) имел нарушенный донорный сайт сплайсинга в экзоне 6, в то время как унаследованный от матери аллель имел мутацию, приводящую к преждевременному стоп-кодону в экзоне 13. Ни одна из мутаций не была обнаружена у 100 здоровых контрольных субъектов, что показывает редкость мутаций. [3]
Было идентифицировано около 300 различных генов, которые отвечают за различные формы первичного иммунодефицита (PID). Эти различные формы могут влиять на различные части иммунной системы, включая выработку иммуноглобулинов. Первичные иммунодефициты обычно имеют задержку в несколько лет между первоначальным клиническим проявлением и постановкой диагноза. Некоторые первичные иммунодефициты включают атаксию-телеангиэктазию (AT), аутосомно-рецессивную агаммаглобулинемию (ARA), общий вариабельный иммунодефицит (CVID), синдромы гипер-IgM , дефицит подкласса IgG , изолированные дефициты иммуноглобулинов не-IgG, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), дефицит специфических антител (SAD), синдром Вискотта-Олдрича или X-сцепленная агаммаглобулинемия . CVID является наиболее распространенной формой первичного иммунодефицита. SCID считается неотложной медицинской помощью, и подозреваемые случаи требуют немедленного направления в специализированный центр для диагностики и лечения.
Чаще всего гипогаммаглобулинемия развивается в результате другого состояния, которое называется вторичным или приобретенным иммунодефицитом. К ним относятся рак крови, такой как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфома или миелома , ВИЧ , нефротический синдром , плохое питание, энтеропатия с потерей белка , трансплантация органов или лучевая терапия . Сюда также относятся лекарства, которые могут вызывать гипогаммаглобулинемию, такие как кортикостероиды , химиотерапевтические препараты или противосудорожные препараты. [ необходима медицинская цитата ]
Скрининг уровня иммуноглобулина у родственников пациентов с ОВИН и IgA обнаруживает семейный уровень наследования от 10% до 20%. В случаях, когда носитель такой мутации хотел бы иметь детей, была предложена предимплантационная генетическая диагностика (ПГД). [2] ПГД определяется как тестирование эмбрионов или ооцитов на стадии предимплантации на наличие генетических дефектов. Для этого требуется оплодотворение in vitro , биопсия эмбриона и либо флуоресцентная гибридизация in situ , либо полимеразная цепная реакция на одной клетке, что делает ее сложной процедурой. Хотя некоторые подвергают сомнению этичность такого искусственного отбора, он, как правило, рассматривается как важная альтернатива пренатальной диагностике. [4] Профилактика вторичного иммунодефицита подразумевает тщательное наблюдение за пациентами с высоким риском развития гипогаммаглобулинемии. Это влечет за собой измерение уровня иммуноглобулина у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или тех, кто получает химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, такую как ритуксимаб . [2]
Протоколы для различных форм первичного иммунодефицита значительно различаются. Целью лечения, проводимого специализированными центрами, обычно является снижение риска осложнений. Одним из методов лечения является парентеральное введение гамма-глобулинов, либо ежемесячно внутривенно , подкожно , либо, в последнее время, еженедельно самостоятельно вводимым гиподермоклизисом . В любом случае распространены легкие аллергические реакции, которые обычно поддаются лечению пероральным дифенгидрамином . Доказательства, сравнивающие замену иммуноглобулина с отсутствием лечения, ограничены, и поэтому рекомендации по лечению в основном получены из наблюдательных исследований . Антибиотики также часто используются в качестве лечения. Другие стандартные формы лечения включают форму заместительной ферментной терапии , называемую ПЭГ-АДА, и лечение антибиотиками, назначаемое для профилактики пневмоцистной пневмонии . [2]
Одной из новых терапий является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая считалась стандартным лечением многих комбинированных первичных иммунодефицитов, включая SCID, дефицит CD40, дефицит лиганда CD40 и синдром Вискотта-Олдрича, но была распространена на вторичные иммунодефициты за последние два десятилетия. [5] Другой новой терапией является генная терапия , которая использовалась для лечения SCID, сцепленного с Х-хромосомой, SCID из-за дефицита аденозиндезаминазы и хронической гранулематозной болезни . [2]
Известно, что раннее выявление и лечение гипогаммаглобулинемии снижает показатели заболеваемости и вероятность долгосрочных легочных осложнений. Данные показывают, что существует связь между достижением более высоких уровней IgG и снижением частоты инфекций. [6] Если гипогаммаглобулинемия остается необнаруженной и нелеченной, результаты, как правило, неблагоприятные, особенно если произошло хроническое повреждение легких или бронхоэктазы. К сожалению, диагностика гипогаммаглобулинемии часто значительно задерживается. [2]
В 2015 году в журнальной статье МакДермотта и соавторов сообщалось о случае, когда хромотрипсис , обычно катастрофическое событие, при котором хромосомы подвергаются массивной делеции и перестройке в пределах ДНК одной стволовой клетки, вылечил пациента с синдромом WHIM , первичным иммунодефицитом. WHIM является аутосомно-доминантным и вызывается мутацией усиления функции хемокинового рецептора CXCR4. Мутация в CXCR4 усиливает сигнализацию , поскольку она нарушает обычно присутствующие отрицательные регуляторные элементы, создавая преувеличенные функции рецептора. Термин «WHIM» является аббревиатурой основных проявлений заболевания: бородавки, гипогаммаглобулинемия, рецидивирующие инфекции и миелокатексис . Миелокатексис — это нарушенный выход зрелых нейтрофилов из костного мозга, вызывающий нейтропению . У пациентов с синдромом WHIM наблюдается значительное снижение количества В-клеток в периферической крови и некоторое снижение количества Т-клеток в периферической крови и моноцитов (McDermott). Вылеченная пациентка, обозначенная как WHIM-09, — белая женщина, обратившаяся в клинику в возрасте 58 лет. Она также обратилась со своими двумя дочерьми, WHIM-10 (21 год) и WHIM-11 (23 года). Обе дочери соответствовали всем клиническим критериям синдрома WHIM, в то время как WHIM-09 — нет. Она сообщила, что у нее было много серьезных инфекций с детства до 38 лет, но за последние 20 лет у нее не было ни одной. С тех пор она не соответствовала ни одному из критериев синдрома WHIM, за исключением легкой гипогаммаглобулинемии. WHIM-09 была первой пациенткой, когда-либо описанной с миелокатексисом, буквой «М» в синдроме WHIM, и у ее родителей, братьев и сестер не было никаких признаков синдрома. Таким образом, доказательства согласуются с мутацией WHIM, произошедшей de novo у пациентки WHIM-09, аутосомно-доминантным переходом к двум из ее трех дочерей и спонтанной и полной ремиссией у WHIM-09. Это дает первое доказательство того, что хромотрипсис может привести к клинической пользе, в частности, излечению генетического заболевания. Если клетка с хромотрипсисом умирает, она клинически не обнаруживается, что затрудняет определение истинной частоты ее возникновения. Поэтому она обнаруживается только в том случае, если она приобретает сильное селективное преимущество, создавая клинически очевидную клональную популяцию, несущую тот же образец делеций и расположений. Это приводит либо к раку, либо, если местоположение случайно, к излечению генетического заболевания, как это произошло у пациентки WHIM-09. [7]
Одно исследование геномной изменчивости вируса гепатита С у пациентов с гипогаммаглобулинемией и без нее показало, что у пациентов с гипогаммаглобулинемией было меньше нуклеотидных замен в год, чем у контрольных пациентов, что позволяет предположить, что при отсутствии селективного давления, вызванного иммунной системой, частота возникновения генетической изменчивости у основных видов вируса снижается. Они использовали пять контрольных пациентов и четырех пациентов с ОВИН, особенно тяжелой формой гипогаммаглобулинемии. У контрольных пациентов средняя скорость изменения нуклеотидов составляла 6,954 нуклеотидных замен в год, тогда как у пациентов с ОВИН было 0,415 нуклеотидных замен в год. Хотя мутации все еще происходят у пациентов с ОВИН, они, как правило, остаются второстепенным видом при отсутствии иммунного отбора. [8]
«Гипогаммаглобулинемия» в значительной степени синонимична «агаммаглобулинемии». Когда используется последний термин (например, « Х-сцепленная агаммаглобулинемия »), это подразумевает, что гамма-глобулины не просто снижены, а полностью отсутствуют. Современные анализы позволили более точно определить большинство агаммаглобулинемий как гипогаммаглобулинемии, [9] , но это различие обычно не имеет клинического значения.
«Гипогаммаглобулинемия» отличается от дисгаммаглобулинемии , которая представляет собой снижение некоторых типов гамма-глобулинов , но не других. [10]