stringtranslate.com

Рецептор тирозинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы ( RTK ) являются высокоаффинными рецепторами клеточной поверхности для многих полипептидных факторов роста , цитокинов и гормонов . Из 90 уникальных генов тирозинкиназ, идентифицированных в геноме человека , 58 кодируют белки рецепторных тирозинкиназ. [1] Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но и играют важную роль в развитии и прогрессировании многих типов рака . [2] Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации серии сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные эффекты на экспрессию белков. [3] Рецепторы обычно активируются путем димеризации и презентации субстрата . Рецепторные тирозинкиназы являются частью более крупного семейства протеинтирозинкиназ , охватывающего белки рецепторных тирозинкиназ, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы , которые не обладают трансмембранными доменами. [4]

История

Первыми РТК, которые были обнаружены в 1960-х годах, были рецепторы EGF и NGF, но классификация рецепторных тирозинкиназ была разработана только в 1970-х годах. [5]

Классы

Было идентифицировано около 20 различных классов RTK. [6]

  1. RTK класс I ( семейство рецепторов EGF ) (семейство ErbB)
  2. RTK класс II ( семейство инсулиновых рецепторов )
  3. RTK класс III ( семейство рецепторов PDGF )
  4. RTK класс IV ( семейство рецепторов VEGF )
  5. RTK класса V ( семейство рецепторов FGF )
  6. RTK класс VI ( семейство рецепторов CCK )
  7. RTK класса VII ( семейство рецепторов NGF )
  8. RTK класса VIII ( семейство рецепторов HGF )
  9. РТК класса IX ( семейство рецепторов Eph )
  10. RTK класс X ( семейство рецепторов AXL )
  11. RTK класс XI ( семейство рецепторов TIE )
  12. RTK класс XII ( семейство рецепторов RYK )
  13. RTK класс XIII ( семейство рецепторов DDR )
  14. RTK класс XIV ( семейство рецепторов RET )
  15. RTK класс XV ( семейство рецепторов ROS )
  16. RTK класс XVI ( семейство рецепторов LTK )
  17. RTK класс XVII ( семейство рецепторов ROR )
  18. РТК класс XVIII ( семейство рецепторов MuSK )
  19. РТК класс XIX (рецептор LMR)
  20. Класс РТК XX (не определен)

Структура

Большинство RTK являются рецепторами из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов , например, рецептор инсулина , который образует дисульфидно- связанные димеры в присутствии гормона (инсулина); более того, связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает образование димеров рецептора. [7] Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранный домен , состоящий из 25–38 аминокислот , внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную C-концевую область. [8] Внеклеточная N-концевая область демонстрирует множество консервативных элементов, включая домены, подобные иммуноглобулину (Ig) или эпидермальному фактору роста (EGF), повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном сайт связывания лиганда, который связывает внеклеточные лиганды , например, определенный фактор роста или гормон . [2] Внутриклеточная С-концевая область демонстрирует самый высокий уровень консерватизма и включает каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование тирозина субстратов RTK. [2]

Активность киназы

Киназа — это тип фермента , который переносит фосфатные группы (см. ниже) от высокоэнергетических донорных молекул, таких как АТФ (см. ниже) к определенным целевым молекулам ( субстратам ); этот процесс называется фосфорилированием . Противоположный процесс, фермент, который удаляет фосфатные группы из мишеней, называется фосфатазой . Ферменты киназы, которые специфически фосфорилируют аминокислоты тирозина, называются тирозинкиназами .

Когда фактор роста связывается с внеклеточным доменом RTK, запускается его димеризация с другими соседними RTK. Димеризация приводит к быстрой активации доменов цитоплазматической киназы белка, причем первым субстратом для этих доменов является сам рецептор. В результате активированный рецептор затем становится автофосфорилированным на множественных специфических внутриклеточных остатках тирозина .

Передача сигнала

Связывание внеклеточного лиганда, как правило, различными способами вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет тирозину в цитоплазматической части каждого мономера рецептора трансфосфорилироваться его партнерским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану. [9] Фосфорилирование определенных остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, содержащих домен Src homology 2 (SH2) и домен связывания фосфотирозина (PTB). [10] [11] Конкретные белки, содержащие эти домены, включают Src и фосфолипазу C γ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводят к инициации путей передачи сигнала . Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, действуют как адаптерные белки и не имеют собственной внутренней ферментативной активности. Эти адаптерные белки связывают активацию RTK с путями передачи сигнала ниже по течению , такими как сигнальный каскад киназы MAP . [2] Пример жизненно важного пути передачи сигнала включает рецептор тирозинкиназы, c-met, который необходим для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза . Отсутствие c-met нарушает вторичный миогенез и, как в случае LBX1, предотвращает формирование мускулатуры конечностей. Это локальное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная сигнализация . Поскольку рецепторы RTK фосфорилируют множественные остатки тирозина , они могут активировать множественные пути передачи сигнала .

Семьи

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста

Семейство белков ErbB или семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой семейство из четырех структурно связанных рецепторных тирозинкиназ. Недостаточная сигнализация ErbB у людей связана с развитием нейродегенеративных заболеваний , таких как рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера . [12] У мышей потеря сигнализации любым членом семейства ErbB приводит к эмбриональной летальности с дефектами в органах, включая легкие , кожу , сердце и мозг . Избыточная сигнализация ErbB связана с развитием самых разных типов солидных опухолей . ErbB-1 и ErbB-2 обнаруживаются во многих видах рака у человека , и их чрезмерная сигнализация может быть критическими факторами в развитии и злокачественности этих опухолей . [13]

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)

Факторы роста фибробластов составляют крупнейшее семейство лигандов факторов роста, насчитывающее 23 члена. [14] Естественный альтернативный сплайсинг четырех генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к образованию более 48 различных изоформ FGFR. [15] Эти изоформы различаются по своим свойствам связывания лигандов и доменам киназы; однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех доменов, подобных иммуноглобулину (Ig) (D1-D3), и, таким образом, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов . [16] Взаимодействие с FGF происходит через домены FGFR D2 и D3. Каждый рецептор может активироваться несколькими FGF. Во многих случаях сами FGF также могут активировать более одного рецептора. Однако это не относится к FGF-7, который может активировать только FGFR2b. [15] Также был идентифицирован ген пятого белка FGFR, FGFR5. В отличие от FGFR 1-4, у него отсутствует цитоплазматический домен тирозинкиназы, а одна изоформа, FGFR5γ, содержит только внеклеточные домены D1 и D2. [17]

Семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одним из основных индукторов пролиферации эндотелиальных клеток и проницаемости кровеносных сосудов . Два RTK связываются с VEGF на поверхности клетки, VEGFR-1 ( Flt-1 ) и VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). [18]

Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из семи доменов, подобных Ig , поэтому, как и FGFR, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов. Они также обладают одной трансмембранной охватывающей областью и внутриклеточной частью, содержащей разделенный домен тирозинкиназы . VEGF-A связывается с VEGFR-1 ( Flt-1 ) и VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее хорошо определена, хотя считается, что он модулирует сигнализацию VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный/приманочный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). Был обнаружен третий рецептор (VEGFR-3); однако VEGF-A не является лигандом для этого рецептора. VEGFR-3 опосредует лимфангиогенез в ответ на VEGF-C и VEGF-D.

Семейство рецепторов RET

Естественный альтернативный сплайсинг гена RET приводит к образованию 3 различных изоформ белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в своем C-концевом хвосте соответственно. [19] Биологическая роль изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучена in vivo , поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

RET является рецептором для членов семейства внеклеточных сигнальных молекул или лигандов (GFL) нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток (GDNF) . [20]

Для активации RET сначала GFL должны образовать комплекс с корецептором, закрепленным на гликозилфосфатидилинозитоле (GPI) . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков GDNF рецептора-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα (GFRα1-GFRα4) проявляют специфическую связывающую активность для определенных GFL. [21] После образования комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская транс-автофосфорилирование определенных остатков тирозина в домене тирозинкиназы каждой молекулы RET. Фосфорилирование этих тирозинов затем инициирует внутриклеточные процессы передачи сигнала . [22]

Семейство рецепторов Eph

Рецепторы эфрина являются крупнейшим подсемейством РТК.

Семейство рецепторов дискоидинового домена (DDR)

DDR являются уникальными RTK, поскольку они связываются с коллагенами , а не с растворимыми факторами роста. [23]

Регулирование

Путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) тщательно регулируется различными положительными и отрицательными обратными связями . [24] Поскольку RTK координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференциация клеток, их необходимо регулировать, чтобы предотвратить серьезные нарушения в функционировании клеток, такие как рак и фиброз. [25]

Протеиновые тирозиновые фосфатазы

Протеиновая тирозинфосфатаза (PTP) представляет собой группу ферментов, обладающих каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. PTP способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительном, так и в отрицательном направлении. [26] PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTK [27] , что фактически приводит к прекращению сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и сигнализации рецепторов цитокинов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста [28] и рецептор инсулина. [29] Некоторые PTP, с другой стороны, являются рецепторами клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточной сигнализации. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет решающую роль в антиген-стимулированном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, которые ингибируют путь Src. [30]

Герстатин

Герстатин является аутоингибитором семейства ErbB, [31] который связывается с RTK и блокирует димеризацию рецепторов и фосфорилирование тирозина. [27] Клетки CHO, трансфицированные герстатином, привели к снижению олигомеризации рецепторов, клонального роста и фосфорилирования тирозина рецепторов в ответ на EGF. [32]

Эндоцитоз рецепторов

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу, что приводит к подавлению рецептора и, в конечном итоге, сигнального каскада. [3] Молекулярный механизм включает поглощение RTK эндоцитозом, опосредованным клатрином, что приводит к внутриклеточной деградации. [3]

Медикаментозная терапия

RTK стали привлекательной целью для лекарственной терапии из-за их участия в различных клеточных аномалиях, таких как рак, дегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило несколько противораковых препаратов, вызванных активированными RTK. Были разработаны препараты для воздействия на внеклеточный домен или каталитический домен, таким образом ингибируя связывание лиганда, олигомеризацию рецептора. [33] Герцептин, моноклональное антитело, способное связываться с внеклеточным доменом RTK, использовалось для лечения сверхэкспрессии HER2 при раке молочной железы. [34]

+ Таблица адаптирована из «Клеточная сигнализация с помощью рецепторных тирозинкиназ», Леммон и Шлессингер, 2010. Клетка , 141 , стр. 1117–1134.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Robinson DR, Wu YM, Lin SF (ноябрь 2000 г.). «Семейство протеинтирозинкиназ генома человека». Oncogene . 19 (49): 5548–57. doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . PMID  11114734.
  2. ^ abcd Zwick E, Bange J, Ullrich A (сентябрь 2001 г.). «Сигнализация рецепторной тирозинкиназы как цель для стратегий вмешательства в рак». Эндокринный рак . 8 (3): 161–73. doi : 10.1677/erc.0.0080161 . PMID  11566607.
  3. ^ abcd Lemmon MA, Schlessinger J (июнь 2010 г.). «Клеточная сигнализация рецепторными тирозинкиназами». Cell . 141 (7): 1117–34. doi :10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105 . PMID  20602996. 
  4. ^ Хаббард SR, Тилл JH (2000). «Структура и функция протеинтирозинкиназы». Annual Review of Biochemistry . 69 : 373–98. doi :10.1146/annurev.biochem.69.1.373. PMID  10966463.
  5. ^ Шлессингер, Дж. (3 марта 2014 г.). «Рецепторные тирозинкиназы: наследие первых двух десятилетий». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (3): a008912. doi :10.1101/cshperspect.a008912. PMC 3949355. PMID 24591517  . 
  6. ^ Ségaliny, Aude I.; Tellez-Gabriel, Marta; Heymann, Marie-Françoise; Heymann, Dominique (2015). «Рецепторные тирозинкиназы: характеристика, механизм действия и терапевтический интерес при раке костей». Journal of Bone Oncology . 4 (1): 1–12. doi :10.1016/j.jbo.2015.01.001. PMC 4620971. PMID  26579483 . 
  7. ^ Лодиш и др. (2003). Молекулярная клеточная биология (5-е изд.).
  8. ^ Хаббард SR (1999). «Структурный анализ рецепторных тирозинкиназ». Progress in Biophysics and Molecular Biology . 71 (3–4): 343–58. doi : 10.1016/S0079-6107(98)00047-9 . PMID  10354703.
  9. ^ Lemmon MA , Schlessinger J (июнь 2010 г.). «Клеточная сигнализация рецепторными тирозинкиназами». Cell . 141 (7): 1117–34. doi :10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID  20602996 . 
  10. ^ Pawson T (февраль 1995). "Белковые модули и сигнальные сети". Nature . 373 (6515): 573–80. Bibcode :1995Natur.373..573P. doi :10.1038/373573a0. PMID  7531822. S2CID  4324726.
  11. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (октябрь 2008 г.). «Консервативная модель коротких линейных мотивов сильно коррелирует с функцией взаимодействующих белковых доменов». BMC Genomics . 9 : 452. doi : 10.1186/1471-2164-9-452 . PMC 2576256 . PMID  18828911. 
  12. ^ Bublil EM, Yarden Y (апрель 2007 г.). «Семейство рецепторов EGF: на переднем крае слияния сигнализации и терапии». Current Opinion in Cell Biology . 19 (2): 124–34. doi :10.1016/j.ceb.2007.02.008. PMID  17314037.
  13. ^ Cho HS, Leahy DJ (август 2002 г.). «Структура внеклеточной области HER3 выявляет междоменную связь». Science . 297 (5585): 1330–3. Bibcode :2002Sci...297.1330C. doi : 10.1126/science.1074611 . PMID  12154198. S2CID  23069349.
  14. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). "Факторы роста фибробластов". Genome Biology . 2 (3): REVIEWS3005. doi : 10.1186 /gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID  11276432. 
  15. ^ ab Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (сентябрь 2006 г.). «N-гликозилирование рецептора фактора роста фибробластов 1 регулирует связывание лиганда и корецептора гепарансульфата». Журнал биологической химии . 281 (37): 27178–89. doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID  16829530.
  16. ^ Coutts JC, Gallagher JT (декабрь 1995 г.). «Рецепторы факторов роста фибробластов». Иммунология и клеточная биология . 73 (6): 584–9. doi :10.1038/icb.1995.92. PMID  8713482. S2CID  28828504.
  17. ^ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P, Kumble K, Watson JD, Murison JG (июнь 2001 г.). «Идентификация нового рецептора фактора роста фибробластов, FGFR5». Gene . 271 (2): 171–82. doi :10.1016/S0378-1119(01)00518-2. PMID  11418238.
  18. ^ Robinson CJ, Stringer SE (март 2001 г.). «Варианты сплайсинга фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и их рецепторы». Journal of Cell Science . 114 (Pt 5): 853–65. doi : 10.1242/jcs.114.5.853 . PMID  11181169.
  19. ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA, Mulligan LM (ноябрь 1995 г.). «Характеристика вариантов сплайсинга 3' протоонкогена RET и сайтов полиаденилирования: новый C-конец для RET». Oncogene . 11 (10): 2039–45. PMID  7478523.
  20. ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM, Milbrandt J (февраль 2000 г.). «Семейство лигандов и рецепторов GDNF — их влияние на развитие нейронов». Current Opinion in Neurobiology . 10 (1): 103–10. doi :10.1016/S0959-4388(99)00048-3. PMID  10679429. S2CID  32315320.
  21. ^ Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M (май 1999). «Сигнализация нейротрофического фактора семейства GDNF: четыре хозяина, один слуга?». Molecular and Cellular Neurosciences . 13 (5): 313–25. doi :10.1006/mcne.1999.0754. PMID  10356294. S2CID  46427535.
  22. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Сигнализация тирозинкиназы RET в развитии и раке". Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (4–5): 441–67. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  23. ^ Fu HL, Valiathan RR, Arkwright R, Sohail A, Mihai C, Kumarasiri M, Mahasenan KV, Mobashery S, Huang P, Agarwal G, Fridman R (март 2013 г.). «Рецепторы домена дискоидина: уникальные рецепторные тирозинкиназы в коллаген-опосредованной сигнализации». Журнал биологической химии . 288 (11): 7430–7. doi : 10.1074/jbc.R112.444158 . PMC 3597784. PMID  23335507 . 
  24. ^ Остман А., Бёмер Ф. Д. (июнь 2001 г.). «Регуляция сигнализации рецепторной тирозинкиназы протеинтирозинфосфатазами». Тенденции в клеточной биологии . 11 (6): 258–66. doi :10.1016/s0962-8924(01)01990-0. PMID  11356362.
  25. ^ Haj FG, Markova B, Klaman LD, Bohmer FD, Neel BG (январь 2003 г.). «Регуляция сигнализации рецепторной тирозинкиназы протеинтирозинфосфатазой-1B». Журнал биологической химии . 278 (2): 739–44. doi : 10.1074/jbc.M210194200 . PMID  12424235.
  26. ^ Волынский Н, Холоденко БН (август 2013). «Сложность обработки сигнала рецепторной тирозинкиназы». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (8): a009043. doi :10.1101/cshperspect.a009043. PMC 3721286. PMID 23906711  . 
  27. ^ ab Ledda F, Paratcha G (февраль 2007 г.). «Отрицательная регуляция сигнализации рецепторной тирозинкиназы (RTK): развивающееся направление». Biomarker Insights . 2 : 45–58. doi :10.1177/117727190700200029. PMC 2717834. PMID  19662191 . 
  28. ^ Flint AJ, Tiganis T, Barford D, Tonks NK (март 1997 г.). «Разработка мутантов «субстрат-ловушки» для идентификации физиологических субстратов протеинтирозиновых фосфатаз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 1680–5. Bibcode : 1997PNAS...94.1680F. doi : 10.1073 /pnas.94.5.1680 . PMC 19976. PMID  9050838. 
  29. ^ Kenner KA, Anyanwu E, Olefsky JM, Kusari J (август 1996 г.). «Протеин-тирозиновая фосфатаза 1B является отрицательным регулятором сигналов, стимулируемых инсулином и инсулиноподобным фактором роста I». Журнал биологической химии . 271 (33): 19810–6. doi : 10.1074/jbc.271.33.19810 . PMID  8702689.
  30. ^ Hermiston ML, Zikherman J, Zhu JW (март 2009 г.). «CD45, CD148 и Lyp/Pep: критические фосфатазы, регулирующие сигнальные сети семейства киназ Src в иммунных клетках». Immunological Reviews . 228 (1): 288–311. doi :10.1111/j.1600-065X.2008.00752.x. PMC 2739744 . PMID  19290935. 
  31. ^ Justman QA, Clinton GM (2002). «Герстатин, аутоингибитор тирозинкиназы рецептора 2 эпидермального фактора роста человека, модулирует сигнальные пути эпидермального фактора роста, приводя к остановке роста». Журнал биологической химии . 277 (23): 20618–24. doi : 10.1074/jbc.M111359200 . PMID  11934884.
  32. ^ Азиос Н.Г., Ромеро Ф.Дж., Дентон MC, Доэрти Дж.К., Клинтон GM (август 2001 г.). «Экспрессия герстатина, аутоингибитора HER-2/neu, ингибирует трансактивацию HER-3 с помощью HER-2 и блокирует активацию EGF рецептора EGF». Онкоген . 20 (37): 5199–209. дои : 10.1038/sj.onc.1204555. ПМИД  11526509.
  33. ^ Seshacharyulu P, Ponnusamy MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK (январь 2012 г.). «Нацеливание на сигнальный путь EGFR в терапии рака». Мнение эксперта о терапевтических мишенях . 16 (1): 15–31. doi :10.1517/14728222.2011.648617. PMC 3291787. PMID  22239438 . 
  34. ^ Карлссон Дж., Нордгрен Х., Шёстрем Дж., Вестер К., Виллман К., Бенгтссон Н.О., Остенстад Б., Лундквист Х., Бломквист С. (июнь 2004 г.). «Экспрессия HER2 в первичных опухолях рака молочной железы и соответствующих метастазах. Оригинальные данные и обзор литературы». Британский журнал рака . 90 (12): 2344–8. дои : 10.1038/sj.bjc.6601881. ПМК 2409528 . ПМИД  15150568. 

Внешние ссылки