stringtranslate.com

Тиреолиберин-гормон

Тиреолиберин ( ТРГ ) — гипофизотропный гормон, вырабатываемый нейронами гипоталамуса , который стимулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина из передней доли гипофиза .

ТРГ использовался клинически для лечения спиноцеребеллярной дегенерации и нарушения сознания у людей. [1] Его фармацевтическая форма называется протирелин ( INN ) ( / p r oʊ ˈ t aɪ r ɪ l ɪ n / ).

Синтез и выпуск

Ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. ТРГ виден зеленым цветом.

ТРГ синтезируется в парвоцеллюлярных нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса. [2] Он транслируется как полипептид-предшественник из 242 аминокислот, содержащий 6 копий последовательности -Gln-His-Pro-Gly-, причем оба конца последовательности фланкированы последовательностями Lys-Arg или Arg-Arg.

Для получения зрелой формы требуется ряд ферментов. Во-первых, протеаза расщепляет C-концевую сторону фланкирующего Lys-Arg или Arg-Arg. Во-вторых, карбоксипептидаза удаляет остатки Lys/Arg, оставляя Gly в качестве C-концевого остатка. Затем этот Gly преобразуется в амидный остаток серией ферментов, известных под общим названием пептидилглицин-альфа-амидирующая монооксигеназа. Одновременно с этими этапами обработки N-концевой Gln ( глутамин ) преобразуется в пироглутамат (циклический остаток). Эти множественные этапы производят 6 копий зрелой молекулы ТРГ на молекулу-предшественник для человеческого ТРГ (5 для мышиного ТРГ).

Нейроны паравентрикулярного ядра, синтезирующие ТРГ, проецируются в медиальную часть внешнего слоя срединного возвышения. После секреции в срединном возвышении ТРГ перемещается в переднюю долю гипофиза через гипофизарную портальную систему , где он связывается с рецептором ТРГ, стимулируя высвобождение тиреотропного гормона из тиреотропов и пролактина из лактотропов . [3] Период полураспада ТРГ в крови составляет приблизительно 6 минут.

Структура

ТРГ представляет собой трипептид с аминокислотной последовательностью пироглутамил-гистидил-пролинамида.

История

Структура ТРГ была впервые определена, а гормон синтезирован, Роджером Гийеменом и Эндрю В. Шалли в 1969 году. [4] [5] Обе стороны настаивали на том, что их лаборатории первыми определили последовательность: Шалли первым предположил такую ​​возможность в 1966 году, но отказался от нее после того, как Гийемен предположил, что ТРГ на самом деле не является пептидом. Химик Гийемена начал соглашаться с этими результатами в 1969 году, поскольку NIH пригрозил прекратить финансирование проекта, что заставило обе стороны вернуться к работе над синтезом. [6]

Шалли и Гийемен разделили Нобелевскую премию по медицине 1977 года «за открытия, касающиеся выработки пептидных гормонов мозгом». [7] Новостные сообщения об их работе часто фокусировались на их «жестокой конкуренции» и использовании очень большого количества мозгов овец и свиней для обнаружения гормона. [6]

Клиническое значение

TRH используется клинически путем внутривенной инъекции (торговая марка Relefact TRH) для проверки реакции передней доли гипофиза ; эта процедура известна как тест TRH . Это делается в качестве диагностического теста на заболевания щитовидной железы , такие как вторичный гипотиреоз и акромегалия .

TRH обладает антидепрессантными и антисуицидными свойствами, [8] и в 2012 году армия США выделила исследовательский грант на разработку назального спрея TRH для предотвращения самоубийств среди своих рядовых. [9] [10] Антидепрессантные свойства TRH проявляются при интратекальном введении TRH или введении в позвоночник, а эффекты кратковременны. [8] Некоторые исследователи тестируют подход пролекарства для перорального введения TRH и достижения TRH мозга без его распада в желудке или крови. [11]

Было показано, что ТРГ на мышах является средством против старения с широким спектром действия, что, исходя из его действия, позволяет предположить, что ТРГ играет фундаментальную роль в регуляции метаболических и гормональных функций. [12]

Побочные эффекты

Побочные эффекты после внутривенного введения ТРГ минимальны. [13] Сообщалось о тошноте, приливах, позывах к мочеиспусканию и небольшом повышении артериального давления. [14] После интратекального введения наблюдались дрожь, потливость, озноб, беспокойство и небольшое повышение артериального давления. [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Urayama A, Yamada S, Kimura R, Zhang J, Watanabe Y (декабрь 2002 г.). «Нейропротекторный эффект и связывание с мозговыми рецепторами талтирелина, нового аналога тиролиберина (TRH), при транзиторной ишемии переднего мозга у мышей C57BL/6J». Life Sciences . 72 (4–5): 601–607. doi :10.1016/S0024-3205(02)02268-3. PMID  12467901.
  2. ^ Taylor T, Wondisford FE, Blaine T, Weintraub BD (январь 1990). «Паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса играет важную роль в регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов по принципу обратной связи». Эндокринология . 126 (1): 317–324. doi : 10.1210/endo-126-1-317 . PMID  2104587.
  3. ^ Боуэн Р. (1998-09-20). "Тиреотропный гормон". Патофизиология эндокринной системы . Университет штата Колорадо . Получено 04.03.2009 .
  4. ^ Boler J, Enzmann F, Folkers K, Bowers CY, Schally AV (ноябрь 1969). «Идентичность химических и гормональных свойств тиролиберина и пироглутамил-гистидил-пролинамида». Biochemical and Biophysical Research Communications . 37 (4): 705–710. doi :10.1016/0006-291X(69)90868-7. PMID  4982117.
  5. ^ Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Guillemin R (ноябрь 1969 г.). "[Молекулярная структура гипоталамического гипофизиотропного фактора TRF овечьего происхождения: масс-спектрометрическая демонстрация последовательности PCA-His-Pro-NH2]". Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série D (на французском языке). 269 (19): 1870–1873. PMID  4983502.
  6. ^ ab Woolgar S, Latour B (1979). "Глава 3: Дело TRF(H)". Лабораторная жизнь: социальное конструирование научных фактов . Thousand Oaks: Sage Publications. ISBN 0-8039-0993-4.
  7. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1977 года". NobelPrize.org . Получено 2009-03-04 .
  8. ^ abc Marangell LB, George MS, Callahan AM, Ketter TA, Pazzaglia PJ, L'Herrou TA и др. (март 1997 г.). «Эффекты интратекального тиротропин-рилизинг-гормона (протирелина) у пациентов с рефрактерной депрессией». Архивы общей психиатрии . 54 (3): 214–222. doi :10.1001/archpsyc.1997.01830150034007. PMID  9075462.
  9. ^ "Ученый разрабатывает антисуицидный назальный спрей". ArmyTimes.com. 25 июля 2012 г. Получено 05.07.2012 .
  10. ^ «Армейская инициатива по борьбе с самоубийствами принесла 3 миллиона долларов на исследования ученого Медицинской школы Университета Индианы». Медицинская школа Университета Индианы. 24 июля 2012 г.
  11. ^ Прокаи-Татраи К., Де Ла Круз Д.Л., Нгуен В., Росс Б.П., Тот I, Прокай Л. (июль 2019 г.). «Доставка в мозг тиреотропин-рилизинг гормона с помощью нового подхода к пролекарствам». Фармацевтика . 11 (7): 349. doi : 10.3390/pharmaceutics11070349 . ПМК 6680701 . ПМИД  31323784. 
  12. ^ Pierpaoli W (февраль 2013 г.). «Свойства тиреотропин-рилизинг-гормона, обращающие старение». Current Aging Science . 6 (1): 92–8. doi :10.2174/1874609811306010012. PMID  23895526.
  13. ^ Prange AJ, Lara PP, Wilson IC, Alltop LB, Breese GR (ноябрь 1972 г.). «Эффекты тиреотропин-рилизинг-гормона при депрессии». Lancet . 2 (7785): 999–1002. doi :10.1016/S0140-6736(72)92407-5. PMID  4116985. S2CID  40592228.
  14. ^ Borowski GD, Garofano CD, Rose LI, Levy RA (январь 1984). «Реакция артериального давления на тиреотропин-рилизинг-гормон у эутиреоидных субъектов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 58 (1): 197–200. doi : 10.1210/jcem-58-1-197 . PMID  6417153.

Внешние ссылки