stringtranslate.com

Активатор плазминогена тканевого типа

Активатор плазминогена тканевого типа , короткое название tPA , представляет собой белок , который способствует разрушению тромбов . Он действует как фермент , превращающий плазминоген в его активную форму плазмин , основной фермент, ответственный за разрушение тромбов. Это сериновая протеаза ( EC 3.4.21.68), обнаруженная на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды . Человеческий tPA кодируется геном PLAT и имеет молекулярную массу ~70 кДа в одноцепочечной форме. [5]

tPA можно производить с использованием методов рекомбинантной биотехнологии , производя типы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена ( rtPA ), такие как альтеплаза , ретеплаза и тенектеплаза . Эти препараты используются в клинической медицине для лечения эмболического или тромботического инсульта , но они противопоказаны и опасны при геморрагическом инсульте и травме головы. Антидотом tPA в случае токсичности является аминокапроновая кислота .

Медицинское использование

tPA используется в некоторых случаях заболеваний, сопровождающихся образованием тромбов , таких как тромбоэмболия легочной артерии , инфаркт миокарда и инсульт , при медицинском лечении, называемом тромболизисом . Чаще всего применяется при ишемическом инсульте. Его можно либо вводить системно в случае острого инфаркта миокарда , острого ишемического инсульта и в большинстве случаев острой массивной легочной эмболии , либо вводить через артериальный катетер непосредственно в место окклюзии в случае периферических артериальных тромбов и тромбов в проксимальные глубокие вены голени. [6]

Ишемический приступ

Статистика

Было проведено 12 крупномасштабных высококачественных исследований применения rtPA при остром ишемическом инсульте. Метаанализ этих исследований пришел к выводу, что прием rtPA в течение 6 часов после инсульта значительно увеличивает шансы быть живым и независимым при окончательном наблюдении, особенно у пациентов, получивших лечение в течение 3 часов. Однако был отмечен значительный уровень смертности, в основном от внутричерепного кровоизлияния на 7-й день, но более поздняя смертность не была значимой среди пациентов, получавших и не получавших лечение. [7]

Было высказано предположение, что если tPA эффективен при ишемическом инсульте, его необходимо вводить как можно раньше после появления симптомов инсульта , при условии, что пациенты своевременно обращаются в отделение неотложной помощи. [7] [8] Многие национальные руководства, включая AHA, интерпретировали эту группу исследований как предполагающую, что существуют определенные подгруппы, которым может быть полезен tPA, и поэтому рекомендуют его использование в течение ограниченного периода времени после события. Руководящие принципы протокола требуют его внутривенного применения в течение первых трех часов после происшествия, после чего вред от него может перевесить пользу.

Например, в рекомендациях Канадской сети по борьбе с инсультом говорится: «Все пациенты с инвалидизирующим острым ишемическим инсультом, которых можно лечить в течение 4,5 часов после появления симптомов, должны быть немедленно обследованы для определения их соответствия критериям лечения» tPA. [9] Задержка обращения в отделение неотложной помощи приводит к снижению права на участие в программе; всего лишь 3% людей имеют право на это лечение. [10] Аналогичным образом, в Соединенных Штатах окно введения раньше составляло 3 часа от появления симптомов, но новые рекомендации также рекомендуют использовать до 4,5 часов после появления симптомов, в зависимости от состояния пациента, прошлой истории болезни, текущих сопутствующих заболеваний . и использование лекарств. [11] tPA, по-видимому, показывает пользу не только при окклюзиях крупных артерий, но и при лакунарных инсультах . Поскольку tPA растворяет тромбы , при его использовании существует риск кровотечения . [12] [13]

Критерии администрирования

Сообщается, что использование tPA в Соединенных Штатах для лечения пациентов, которые имеют право на его использование, не имеют противопоказаний и прибывают в лечебное учреждение менее чем через 3 часа после появления симптомов, удвоилось с 2003 по 2011 год. Использование на пациентах с умеренным дефицитом, небелой расы/этнической принадлежности, а также увеличение старческого возраста. Однако многие пациенты, которые имели право на лечение, не получали лечения. [14] [15]

tPA также назначался пациентам с острым ишемическим инсультом старше 90 лет. Хотя небольшая часть пациентов в возрасте 90 лет и старше, получавших tPA по поводу острого ишемического инсульта, выздоравливает, большинство пациентов имеют плохой 30-дневный функциональный результат или умирают. [16] Дети девяностолетнего возраста могут чувствовать себя так же хорошо, как и восьмидесятилетние, после лечения внутривенным tPA при остром ишемическом инсульте. [17] Кроме того, у людей с обморожениями, получавших tPA, было меньше ампутаций, чем у тех, кто не лечился tPA. [18]

Общий консенсус по использованию

Среди специалистов по инсульту существует консенсус в отношении того, что tPA является стандартом лечения пациентов, подходящих для лечения инсульта, и польза от него перевешивает риски. В основном в сообществе специалистов неотложной медицины ведутся серьезные дебаты относительно эффективности рекомбинантного tPA при ишемическом инсульте . Группа NNT по доказательной медицине пришла к выводу, что объединять эти двенадцать исследований в один анализ нецелесообразно из-за значительной клинической гетерогенности (т.е. различий в дизайне исследований, условиях и характеристиках популяции). [19] Изучая каждое исследование индивидуально, группа NNT отметила, что два из этих исследований показали пользу для пациентов, получавших tPA (и это с использованием аналитических методов, которые они считают ошибочными); четыре исследования показали вред, и их пришлось прекратить до завершения; а остальные исследования не показали ни пользы, ни вреда. На основании этих данных группа NNT рекомендовала не использовать tPA при остром ишемическом инсульте. [19] Группа NNT отмечает, что аргументы в пользу 3-часового временного окна вытекают в основном из анализа двух исследований: NINDS-2 и результатов подгруппы IST-3. «Однако, если предположить, что раннее (0-3 часа) введение лучше, чем позднее введение (3-4,5 часа или 4,5-6 часов), результаты подгруппы IST-3 предполагают неправдоподобный биологический эффект, при котором раннее введение полезно, 3-4,5 часа. введение вредно, а введение в течение 4,5-6 часов снова полезно». [19] Действительно, даже в оригинальной публикации исследования IST-3 было обнаружено, что эффекты временного окна не являются значимыми предикторами результата (p = 0,61). [20] В Великобритании обеспокоенность специалистов по инсульту привела к проверке со стороны Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения . [21]

Легочная эмболия

Легочную эмболию (тромбы, переместившиеся в легочные артерии) обычно лечат гепарином , а затем варфарином . Если тромбоэмболия легочной артерии вызывает тяжелую нестабильность из-за высокого давления на сердце («массивная ТЭЛА») и приводит к низкому кровяному давлению, рекомендуется рекомбинантный tPA. [22] [23] [24]

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (r-tPA)

tPA был впервые получен методом рекомбинантной ДНК в компании Genentech в 1982 году. [25]

Активаторы плазминогена тканевого типа были первоначально идентифицированы и выделены из тканей млекопитающих, после чего была создана библиотека кДНК с использованием обратной транскриптазы и мРНК из клеток меланомы человека. Вышеупомянутую мРНК выделяли с использованием иммунопреципитации на основе антител . Полученную библиотеку кДНК впоследствии проверяли с помощью анализа последовательностей и сравнивали с библиотекой полного генома для подтверждения выделения и точности специфического белка. кДНК была клонирована в синтетическую плазмиду и первоначально экспрессировалась в клетках E. coli , а затем в дрожжевых клетках, успешные результаты были подтверждены секвенированием перед попыткой в ​​клетках млекопитающих. Трансформанты отбирали с использованием метотрексата . Метотрексат усиливает отбор, ингибируя активность DHFR , что затем заставляет клетки экспрессировать больше DHFR (экзогенного) и, следовательно, больше рекомбинантного белка для выживания. Высокоактивные трансформанты впоследствии помещали в промышленный ферментер . tPA, который затем секретировался в культуральную среду, выделяли и собирали для терапевтического использования. Для фармацевтических целей tPA был первым фармацевтическим препаратом, полученным синтетически с использованием клеток млекопитающих, в частности клеток яичников китайского хомячка ( CHO ). Рекомбинантный tPA обычно называют r-tPA и продают под несколькими торговыми марками. [26] [27]

Взаимодействия

Было показано, что тканевой активатор плазминогена взаимодействует с:

Функция

На упрощенной иллюстрации показано разрушение сгустка ( фибринолиз ): синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные — ингибирование.

tPA и плазмин являются ключевыми ферментами фибринолитического пути, в котором происходит опосредованная tPA генерация плазмина.

tPA расщепляет зимоген плазминоген по его пептидной связи Arg561-Val562 с образованием плазмина сериновой протеазы. [34]

Повышенная ферментативная активность вызывает гиперфибринолиз , который проявляется чрезмерным кровотечением и/или увеличением проницаемости сосудов. [35] Снижение активности приводит к гипофибринолизу, который может привести к тромбозу или эмболии .

Сообщалось, что у пациентов с ишемическими инсультами снижение активности tPA связано с увеличением концентрации P-селектина в плазме. [36]

Тканевой активатор плазминогена также играет роль в миграции клеток и ремоделировании тканей . [ нужна цитата ]

Физиология и регуляция

Механизм действия tPA in vivo в фибринолитической системе. tPA может действовать в организме одним из трех путей; (1) поглощается печенью и выводится через ее рецепторы, (2) ингибируется ингибитором активатора плазминогена (PAI) и впоследствии выводится из печени, или (3) посредством активации плазминогена в плазмин для деградации, приводящей к деградации фибрина. продукт. [37] [38]

Попав в организм, tPA может вызвать желаемую тромболитическую активность (см. рисунок) или быть инактивирован и удален. Период полувыведения tPA в кровотоке составляет от 4 до 6 минут. [39] tPA может связываться с ингибитором активатора плазминогена, что приводит к инактивации его активности. Затем белок удаляется из кровотока печенью. Одним из специфических рецепторов, ответственных за эти процессы, является белок, известный как белок, связанный с рецептором ЛПНП (LRP1) , который очищает tPA, связанный с ингибитором активатора плазминогена 1 (PAI-1) . [38] Однако, когда он присутствует в достаточно высокой концентрации, чтобы противодействовать эффектам ингибитора активатора плазминогена, tPA может связывать плазминоген, отщепляя от него связанный плазмин . Плазмин, другой тип протеазы , может либо связываться с ингибитором плазмина, либо разрушать сгустки фибрина , что является основным терапевтическим путем. [37]

Синаптическая пластичность

Известно, что tPA участвует в некоторых формах синаптической пластичности , в частности в долгосрочной депрессии, и, следовательно, опосредует некоторые аспекты памяти . [40]

Генетика

Тканевой активатор плазминогена — белок , кодируемый геном PLAT , который расположен на 8-й хромосоме . Первичный транскрипт , продуцируемый этим геном, подвергается альтернативному сплайсингу , образуя три различные информационные РНК . [41]

Галерея

Теоретическая полноразмерная модель t-PA. Домен пальца выделен красным, EGF-подобный домен - зеленым, домены крингла 1 и 2 - синим и желтым соответственно, а домен сериновой протеазы - пурпурным.
360-градусный вид t-PA, показывающий его структуру.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000104368 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031538 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Тканевой активатор плазминогена человека». Сигма-Олдрич. 9 июля 2017 года . Проверено 11 мая 2018 г.
  6. ^ Ривера-Бу В.Л., Кабанас Дж.Г., Вильянуэва С.Е. (20 ноября 2008 г.). «Тромболитическая терапия». Медскейп .
  7. ^ ab Уордлоу Дж. М., Мюррей В., Бердж Э., дель Зоппо Дж., Сандеркок П., Линдли Р.Л., Коэн Дж. (июнь 2012 г.). «Рекомбинантный тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте: обновленный систематический обзор и метаанализ». Ланцет . 379 (9834): 2364–72. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60738-7. ПМК 3386494 . ПМИД  22632907. 
  8. ^ ДеМерс Г., Мёрер В.Дж., Ши Р., Розенбаум С., Вилке Г.М. (декабрь 2012 г.). «Тканевой активатор плазминогена и инсульт: обзор литературы для клинициста». Журнал неотложной медицины . 43 (6): 1149–54. doi :10.1016/j.jemermed.2012.05.005. ПМИД  22818644.
  9. ↑ Линдси, Губитц Г., Бэйли М., Хилл М.Д., Дэвис-Шинкель С., Сингх С., Филлипс С. (8 декабря 2010 г.). «Лечение сверхострого инсульта». Рекомендации канадской передовой практики по лечению инсульта . Канадская группа по написанию передового опыта и стандартов стратегии борьбы с инсультом. Оттава, Онтарио: Канадская сеть по борьбе с инсультом. стр. 55–84. Архивировано из оригинала 3 декабря 2013 года . Проверено 30 ноября 2013 г.
  10. ^ Хеммен Т (апрель 2008 г.). «Задержка у пациента острого ответа на инсульт». Европейский журнал неврологии . 15 (4): 315–6. дои : 10.1111/j.1468-1331.2008.02083.x. ПМК 2677077 . ПМИД  18353121. 
  11. ^ Дэвис С.М., Доннан Джорджия (июнь 2009 г.). «4,5 часа: новое временное окно для тканевого активатора плазминогена при инсульте». Гладить . 40 (6): 2266–7. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.108.544171 . ПМИД  19407232.
  12. ^ Лю С, Се Дж, Сунь С, Ли Х, Ли Т, Цзян С, Чен X, Ван Дж, Ле А, Ван Дж, Ли Z, Ван Дж, Ван В (апрель 2022 г.). «Геморрагическая трансформация после лечения тканевым активатором плазминогена при остром ишемическом инсульте». Клеточная Мол Нейробиол . 42 (3): 621–46. дои : 10.1007/s10571-020-00985-1. PMID  33125600. S2CID  226218304.
  13. ^ Ли Q, Хань X, Лан X, Хун X, Ли Q, Гао Y, Луо Т, Ян Q, Келер RC, Чжай Y, Чжоу J, Ван J (декабрь 2017 г.). «Ингибирование геморрагической трансформации, индуцированной tPA, включает активацию аденозинового рецептора A2b после церебральной ишемии». Нейробиол Дис . 108 : 173–182. дои : 10.1016/j.nbd.2017.08.011. ПМЦ 5675803 . ПМИД  28830843. 
  14. ^ Бэнкхед С., Агус З.С. (23 августа 2013 г.). «Препараты, разрушающие тромбы, чаще используемые при инсульте». Медпейдж сегодня.
  15. ^ Швамм Л.Х., Али С.Ф., Ривз М.Дж., Смит Э.Э., Сэйвер Дж.Л., Мессе С., Бхатт Д.Л., Грау-Сепульведа М.В., Петерсон Э.Д., Фонаров Г.К. (сентябрь 2013 г.). «Временные тенденции в характеристиках пациентов и лечении внутривенным тромболизисом среди пациентов с острым ишемическим инсультом в больницах Get With The Guidelines-Stroke». Кровообращение: качество сердечно-сосудистой системы и результаты . 6 (5): 543–9. doi : 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000095 . PMID  24046398. Частота внутривенного применения tPA среди всех пациентов с ОИС, независимо от противопоказаний, почти удвоилась с 2003 по 2011 год. Лечение tPA расширилось и теперь включает больше пациентов с легкими нарушениями, небелой расой/этнической принадлежностью и пожилым возрастом.
  16. ^ Матин Ф.Дж., Нассер М., Спенсер Б.Р., Фриман В.Д., Шуайб А., Демаершалк Б.М., Вейдикс Э.Ф. (апрель 2009 г.). «Результаты внутривенного введения тканевого активатора плазминогена при остром ишемическом инсульте у пациентов в возрасте 90 лет и старше». Труды клиники Мэйо . 84 (4): 334–8. дои : 10.1016/S0025-6196(11)60542-9. ПМК 2665978 . ПМИД  19339651. 
  17. ^ Матин Ф.Дж., Бьюкен А.М., Хилл, доктор медицины (август 2010 г.). «Результаты тромболизиса при остром ишемическом инсульте у восьмидесятилетних и девяностолетних». Гладить . 41 (8): 1833–5. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.110.586438 . ПМИД  20576948.
  18. ^ Туми Дж.А., Пельтье Г.Л., Зера RT (2005). «Открытое исследование по оценке безопасности и эффективности тканевого активатора плазминогена при лечении тяжелых обморожений». Дж Травма . 59 (6): 1350–1354. дои : 10.1097/01.ta.0000195517.50778.2e. ПМИД  16394908.; и повторено Бруеном К.Дж., Баллардом Дж.Р., Моррисом С.Е., Кокраном А., Эдельманом Л.С., Саффлом Дж.Р. (июнь 2007 г.). «Снижение частоты ампутаций при отморожениях с помощью тромболитической терапии». Архив хирургии . 142 (6): 546–51, обсуждение 551–3. дои : 10.1001/archsurg.142.6.546 . ПМИД  17576891.
  19. ↑ abc Ньюман, Дэвид (25 марта 2013 г.). «Тромболитики при остром ишемическом инсульте: пользы не обнаружено». Группа компаний ННТ . Проверено 30 ноября 2013 г.
  20. ^ Сандеркок П., Уордлоу Дж.М., Линдли Р.И., Деннис М., Коэн Г., Мюррей Дж., Иннес К., Венейблс Г., Члонковска А., Кобаяши А., Риччи С., Мюррей В., Бердж Э., Слот КБ, Хэнки Г.Дж., Коррейя М., Питерс А, Мац К., Лирер П., Губитц Г., Филлипс С.Дж., Арауз А. (июнь 2012 г.). «Польза и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в течение 6 часов после острого ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 379 (9834): 2352–63. дои : 10.1016/S0140-6736(12)60768-5. ПМЦ 3386495 . ПМИД  22632908. 
  21. ^ Бримелоу, Адам (22 августа 2014 г.). «Обзор безопасности препарата альтеплазы, разрушающего тромбы при инсульте». Новости BBC . Британская радиовещательная корпорация . Проверено 29 июня 2015 г.
  22. ^ Константинидес С.В., Торбицки А., Аньелли Г., Данчин Н., Фицморис Д., Галье Н., Гиббс Дж.С., Хейсман М.В., Гумберт М., Кучер Н., Ланг И., Ланкейт М., Лекакис Дж., Маак С., Майер Э., Менево Н., Перье А, Прущик П., Расмуссен Л.Х., Шиндлер Т.Х., Свитил П., Вонк Ноордеграаф А., Саморано Дж.Л., Зомпатори М. (ноябрь 2014 г.). «Руководство ESC по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии, 2014 г.». Европейский кардиологический журнал . 35 (43): 3033–69, 3069а–3069к. дои : 10.1093/eurheartj/ehu283 . ПМИД  25173341.
  23. ^ Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства . Клиническое руководство 144: Венозные тромбоэмболические заболевания: лечение венозных тромбоэмболических заболеваний и роль тестирования на тромбофилию . Лондон, 2012.
  24. ^ Хирш Дж., Гайятт Дж., Альберс Г.В., Харрингтон Р., Шюнеманн Х.Дж. (июнь 2008 г.). «Краткое содержание: Рекомендации по доказательной клинической практике Американского колледжа врачей-торудистов (8-е издание)». Грудь . 133 (6 доп.): 71S–109S. дои : 10.1378/сундук.08-0693. ПМИД  18574259.
  25. ^ «(TPA) Произведено методами рекомбинантной ДНК» . Дискуссия по биологии . 23 июля 1982 г. Архивировано из оригинала 13 сентября 2018 г. Проверено 5 января 2019 г.
  26. ^ «Фармацевтические продукты технологии рекомбинантной ДНК». Беседа по биологии . 21 сентября 2015 г. Проверено 10 декабря 2017 г.
  27. ^ Пенника Д., Холмс В.Е., Кор В.Дж., Харкинс Р.Н., Вехар Г.А., Уорд Калифорния, Беннетт В.Ф., Йелвертон Э., Сибург П.Х., Хейнекер Х.Л., Гёддел Д.В., Коллен Д. (январь 1983 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК активатора плазминогена тканевого типа человека в E. coli». Природа . 301 (5897): 214–21. Бибкод : 1983Natur.301..214P. дои : 10.1038/301214a0. PMID  6337343. S2CID  39846803.
  28. ^ abc Ванда Л. Ривера-Бу; Хосе Дж. Кабаньяс; Сальвадор Э Вильянуэва (2 мая 2017 г.). «Тромболитическая терапия: предыстория, тромболитические агенты, тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда». Медскейп .
  29. ^ Цурупа Г., Медвед Л. (январь 2001 г.). «Идентификация и характеристика новых сайтов связывания tPA и плазминогена в альфа-C-доменах фибрина (огена)». Биохимия . 40 (3): 801–8. дои : 10.1021/bi001789t. ПМИД  11170397.
  30. ^ Ичиносе А., Такио К., Фудзикава К. (июль 1986 г.). «Локализация места связывания тканевого активатора плазминогена с фибрином». Журнал клинических исследований . 78 (1): 163–9. дои : 10.1172/JCI112546. ПМК 329545 . ПМИД  3088041. 
  31. ^ Чжо М, Хольцман ДМ, Ли Ю, Осака Х, ДеМаро Дж, Жакин М, Бу Г (январь 2000 г.). «Роль тканевого рецептора активатора плазминогена LRP в долговременной потенциации гиппокампа». Журнал неврологии . 20 (2): 542–9. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-02-00542.2000. ПМК 6772406 . ПМИД  10632583. 
  32. ^ Орт К., Мэдисон Э.Л., Гетинг М.Дж., Сэмбрук Дж.Ф., Герц Дж. (август 1992 г.). «Комплексы тканевого активатора плазминогена и его ингибитора серпина плазминогена-ингибитора активатора плазминогена типа 1 интернализуются посредством белка, родственного рецептору липопротеина низкой плотности, / рецептора альфа-2-макроглобулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (16): 7422–6. Бибкод : 1992PNAS...89.7422O. дои : 10.1073/pnas.89.16.7422 . ПМК 49722 . ПМИД  1502153. 
  33. ^ Пармар П.К., Коутс Л.К., Пирсон Дж.Ф., Хилл Р.М., Берч Н.П. (сентябрь 2002 г.). «Нейросерпин регулирует рост нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов». Журнал нейрохимии . 82 (6): 1406–15. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.01100.x . ПМИД  12354288.
  34. ^ Коллен, Желание (ноябрь 1987 г.). «Молекулярный механизм действия новых тромболитических агентов». Журнал Американского колледжа кардиологов . стр. 11Б–15Б. дои : 10.1016/s0735-1097(87)80422-9. ПМИД  3117858.
  35. ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С, Барду I, Орсет С, Пруво М, Анфре А, Фригу Ю, Оммет Ю, Лебувье Л, Монтанер Дж, Вивьен Д, Гоберти М (ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера по плазмин- и брадикинин-зависимому механизму». Кровь . 128 (20): 2423–2434. дои : 10.1182/blood-2016-03-705384 . ПМИД  27531677.
  36. ^ Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Письма по неврологии . 384 (3): 305–9. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.090. PMID  15916851. S2CID  22979258.
  37. ^ ab «Тканевой активатор плазминогена (tPA)». Diapharma.com . Проверено 10 декабря 2017 г.
  38. ^ аб Граванис I, Цирка С.Е. (февраль 2008 г.). «Активатор плазминогена тканевого типа как терапевтическая мишень при инсульте». Мнение экспертов о терапевтических целях . 12 (2): 159–70. дои : 10.1517/14728222.12.2.159. ПМЦ 3824365 . ПМИД  18208365. 
  39. ^ Хосрави, Арезу; Бахарифар, Хади; Дарвиши, Мохамад Хасан; Карими Зарчи, Али Акбар (декабрь 2020 г.). «Исследование привитых хитозана-g-ПЭГ наночастиц в качестве носителя усилителя периода полураспада для доставки тканевого активатора плазминогена». ИЭПП Нанобиотехнологии . 14 (9): 899–907. doi : 10.1049/iet-nbt.2019.0304. ISSN  1751-8741. ПМЦ 8676530 . ПМИД  33399124. 
  40. ^ Калабрези П., Наполитано М., Чентонце Д., Марфия Г.А., Губеллини П., Теуле М.А., Берретта Н., Бернарди Г., Фрати Л., Толу М., Гулино А. (март 2000 г.). «Тканевой активатор плазминогена контролирует множественные формы синаптической пластичности и памяти». Европейский журнал неврологии . 12 (3): 1002–1012. дои : 10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x. PMID  10762331. S2CID  22764188.
  41. ^ PLAT_ активатор плазминогена, тип ткани [Homo sapiens (человек)], база данных генов NCBI Идентификатор гена: 5327 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5327

Внешние ссылки