stringtranslate.com

Т-2 микотоксин

Микотоксин T-2 — это трихотеценовый микотоксин . Это естественный побочный продукт плесени грибка Fusarium spp. , который токсичен для людей и других животных. Клиническое состояние, которое он вызывает, — это алиментарная токсическая алейкия и множество симптомов, связанных с такими разнообразными органами, как кожа, дыхательные пути и желудок. Попадание в организм может происходить при употреблении заплесневелых цельных зерен . T-2 может всасываться через кожу человека. [2] Хотя никаких существенных системных эффектов после контакта с кожей в обычных сельскохозяйственных или жилых условиях не ожидается , нельзя исключать местные кожные эффекты. Следовательно, контакт кожи с T-2 должен быть ограничен.

История

Алиментарная токсическая алейкия (АТА), болезнь, вызываемая трихотеценами, такими как микотоксин Т-2, убила многие тысячи граждан СССР в Оренбургской области в 1940-х годах. Сообщалось, что уровень смертности составил 10% от всего населения в этой области. В 1970-х годах было высказано предположение, что причиной этого массового отравления стало употребление зараженной пищи. Из-за Второй мировой войны сбор урожая зерновых задерживался, и в России ощущался дефицит продовольствия. Это привело к потреблению зерна, зараженного плесенью Fusarium , которая вырабатывает микотоксин Т-2. [3]

В 1981 году государственный секретарь США Александр Хейг и его преемник Джордж П. Шульц обвинили Советский Союз в использовании микотоксина Т-2 в качестве химического оружия, известного как « желтый дождь » в Лаосе (1975–81), Кампучии (1979–81) и Афганистане (1979–81), где он якобы стал причиной тысяч жертв. [4] Хотя несколько американских экспертов по химическому оружию утверждают, что идентифицировали образцы «желтого дождя» из Лаоса как трихотецены, другие эксперты полагают, что это воздействие было вызвано естественным микотоксином Т-2 в загрязненных продуктах питания. [5] Другая альтернативная теория была разработана биологом из Гарварда Мэтью Месельсоном , который предположил, что «желтый дождь», обнаруженный в Юго-Восточной Азии, произошел от экскрементов пчел джунглей. [6] Первым указанием на эту теорию стало обнаружение высокого уровня пыльцы в собранных образцах, что придало веществу желтый цвет. Было также обнаружено, что пчелы джунглей в этом районе летают коллективно в больших количествах на слишком больших высотах, чтобы их можно было легко увидеть, производя потоки фекалий, которые можно было бы ошибочно принять за брызги с самолета. [7] Дальнейшие испытания позже показали, что маслянистая жидкость на самом деле была наполненными пыльцой фекалиями пчел джунглей. [6] Похожий случай был выявлен в Китае, и в этом случае причиной явления также были экскременты пчел. [8] Несмотря на этот убедительный анализ, Соединенные Штаты не отозвали свои обвинения и заявляют, что проблема не была полностью решена.

Микотоксин Т-2 также считается причиной синдрома войны в Персидском заливе . Американские войска страдали от симптомов, похожих на микотоксикоз, после того, как иракская ракета взорвалась в военном лагере США в Саудовской Аравии во время операции «Буря в пустыне» в войне в Персидском заливе в 1991 году. Было показано, что Ирак исследовал трихотеценовые микотоксины, среди других веществ, и, таким образом, был способен обладать ими и использовать в химической войне . Тем не менее, большая часть ключевой информации об этих инцидентах остается засекреченной, оставляя эти вопросы до сих пор нерешенными. [9]

Химические свойства

Это соединение имеет тетрациклическую сесквитерпеноидную 12,13-эпокситрихотеновую кольцевую систему, которая роднит его с трихотеценами. [10] Эти соединения, как правило, очень стабильны и не разрушаются во время хранения/измельчения и приготовления/обработки пищи. Они также не разрушаются при высоких температурах. Это соединение имеет эпоксидное кольцо и несколько ацетильных и гидроксильных групп на его боковых цепях. Эти особенности в основном отвечают за биологическую активность соединения и делают его высокотоксичным. Микотоксин T-2 способен ингибировать синтез ДНК и РНК in vivo и in vitro [11] и может вызывать апоптоз . [12] Однако in vivo соединение быстро метаболизируется в микотоксин HT-2 (основной метаболит ). [13]

Механизм действия

Токсичность токсина Т-2 обусловлена ​​его 12,13-эпоксидным кольцом. [14] Эпоксиды в целом являются токсичными соединениями; они реагируют с нуклеофилами , а затем подвергаются дальнейшим ферментативным реакциям . Реакционная способность эпоксидов может приводить к реакциям с эндогенными соединениями и клеточными компонентами, такими как основания ДНК и белки. [15] Эти реакции могут быть причиной отмеченных действий и эффектов микотоксина Т-2. Токсичное соединение влияет на метаболизм мембранных фосфолипидов , приводит к увеличению липидных пероксидаз печени и оказывает ингибирующее действие на синтез ДНК и РНК. Кроме того, оно может связываться с неотъемлемой частью 60-й рибосомальной субъединицы, пептидилтрансферазы , тем самым ингибируя синтез белка . Считается, что эти эффекты объясняют апоптоз (смерть клеток) токсина Т-2 в различных тканях, таких как иммунная система , желудочно-кишечная ткань, а также ткань плода. Что касается апоптоза, то было отмечено, что уровень проапоптотического фактора Bas (Bcl-2-ассоциированный белок X) был повышен, а уровень Bcl-xl, антиапоптотического фактора, был снижен в человеческих хондроцитах ( хрящевых клетках). При воздействии микотоксина T-2. Кроме того, был повышен уровень Fas, связанного с апоптозом антигена клеточной поверхности, и p53, белка, регулирующего клеточный цикл.

Упрощенный биосинтез микотоксина Т-2 в F. sporotrichioides

Синтез

Микотоксин Т-2 вырабатывается естественным образом грибами Fusarium, наиболее важными видами которых являются: F. sporotrichioides , F. langsethiae , F. acuminatum и F. poae . Эти грибы встречаются в зерновых, таких как ячмень , пшеница и овес . Производство этого соединения для исследовательских и коммерческих целей обычно осуществляется путем культивирования некоторого штамма грибов, продуцирующих микотоксин Т-2, на агаровых пластинах . На этих агаровых пластинах грибы выглядят порошкообразными и могут выделять значительные количества микотоксина Т-2. Для выделения соединения обычно используется жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ). [16]

У видов Fusarium биосинтез микотоксина Т-2 часто начинается с триходиена, и многие виды имеют общий путь окисления и циклизации . Например, у видов F. sporotrichioides важные этапы окисления начинаются с триходиена и переходят в изотриходиол. Оттуда одиннадцатый атом углерода окисляется с образованием изотрихотриола. Затем окисляется девятый углерод, и образуется трихотриол, который затем циклизуется с образованием изотриходермола. После этого пятнадцатый углерод окисляется с образованием дидекалонектрина, что приводит к окислению четвертого углерода и образованию диацетоксисцирпенола. Предпоследний этап — окисление восьмого углерода с образованием неосоланиола, который затем претерпевает небольшую модификацию с образованием токсина Т-2. [17]

Токсичность

Свойства ADME

Поглощение и воздействие

Люди и животные обычно подвергаются воздействию микотоксинов Т-2 через пищу. Некоторые виды зерна могут содержать токсин, что делает его угрозой для здоровья человека и экономическим бременем. [18] В отличие от большинства биологических токсинов микотоксин Т-2 может всасываться через неповрежденную кожу. Соединение может поступать через пищу, воду, капли, аэрозоли и дым из различных систем рассеивания. Это делает его потенциальным биологическим оружием , однако для летальной дозы требуются большие количества соединения . Микотоксин Т-2 имеет LD 50 приблизительно 1 миллиграмм на килограмм веса тела.

По оценкам EFSA , средний уровень воздействия T-2 в ЕС составляет от 12 до 43 нг/кг массы тела в день. [19] Этот диапазон ниже TDI в 100 нг/кг массы тела для суммы токсинов HT-2 и T-2, которая используется EFSA.

Распределение

Микотоксин Т-2 равномерно распределяется по всему телу без предпочтения к определенному органу или участку. У грызунов уровни концентрации в плазме достигают пика примерно через тридцать минут после воздействия, и в одном исследовании период полураспада токсина Т-2 составил менее двадцати минут. В другом исследовании с участием свиней распределение после четырех часов внутривенной инъекции составило 15–24% в желудочно-кишечном тракте и 4,7–5,2% в различных других тканях. [20]

Метаболизм

После абсорбции и распределения в различных тканях микотоксин Т-2 проходит через различные метаболические реакции, прежде чем он будет выведен. Исследования in vivo показали, что наиболее часто встречающимися реакциями являются гидролиз эфира и гидроксилирование изовалериановой группы. Также происходит деэпоксидация и конъюгация глюкуронида . Ht-2 является основным метаболитом. Предполагается, что в гидроксилировании участвует комплекс ферментов цитохрома p450. T-2 триол и T-2 тетраол, скорее всего, образуются с помощью ацетилхолинэстераз . Некоторые из метаболических реакций микотоксина осуществляются микрофлорой кишечника . Образующиеся метаболиты в этих реакциях зависят от вида и pH. Однако расщепление эфира осуществляется самим млекопитающим, а не микрофлорой. В эритроцитах микотоксин Т-2 метаболизируется в неосоланиол, а в лейкоцитах — в HT-2 посредством гидролиза, катализируемого карбоксилэстеразами.

Выделение

После абсорбции, распределения и метаболизма микотоксин Т-2 выводится довольно быстро, причем 80–90% его выводится в течение 48 часов. [20] Основными способами выведения, по-видимому, являются моча и кал, [21] где выведение через желчь вносит большой вклад в путь выведения с калом. [14] В выделениях также содержится очень мало исходного микотоксина Т-2, что означает, что большая часть исходного соединения метаболизируется заранее. [21]

Токсические эффекты

T-2 очень токсичен при вдыхании. Симптомы острого отравления включают рвоту, диарею, раздражение кожи, зуд, сыпь, волдыри, кровотечение и одышку . [ необходима цитата ] Если человек подвергается воздействию T-2 в течение длительного периода, развивается алиментарно-токсическая алейкия (ATA).

Сначала пациент испытывает жжение во рту, горле и желудке. Через несколько дней человек страдает от острого гастроэнтерита , который продлится от 3 до 9 дней. В течение 9 недель костный мозг медленно дегенерирует. Также кожа начинает кровоточить, а общее количество лейкоцитов уменьшается. Могут возникнуть проблемы с нервной системой.

В конце концов могут возникнуть следующие симптомы: высокая температура, петехиальное кровоизлияние , некроз мышц и кожи, бактериальные инфекции некротических тканей, увеличенные лимфатические узлы . Существует вероятность асфиксии из-за отека гортани и стеноза голосовой щели . Нехватка кислорода является тогда причиной смерти. В противном случае пациент умрет от бронхиальной пневмонии и легочного кровотечения. [22]

Воздействие на животных

Микотоксин Т-2 также токсичен для животных. Известно, что это соединение оказывает летальное и сублетальное воздействие на сельскохозяйственных животных. Его часто обнаруживают в загрязненных злаковых зернах, которые скармливают этим животным. [23] Большинство токсических эффектов распределяются между людьми и животными. После воздействия на эмбрионы зебры концентрации 20 мкмоль/л или выше увеличились показатели пороков развития и смертности . Пороки развития включали деформации хвоста, сердечно-сосудистые дефекты и изменения в поведении на ранних стадиях жизни. Это является результатом увеличения количества эпоксидов, которые вызывают апоптоз клеток. [24] Другие исследования показали, что Т-2-токсин вызывает перекисное окисление липидов у крыс после кормления их ими. В качестве эффекта Т-2-токсина у нескольких видов млекопитающих наблюдались повышенные уровни активных форм кислорода (ROS). Однако, несмотря на общие вредные эффекты, вызванные токсином, в исследовании, проведенном на различных моделях культуры клеток печени, полученных от кур, не было обнаружено никаких изменений в окислительно-восстановительном статусе клеток. [25]

Соединение также, по-видимому, снижает плодовитость овец и телок. Исследования показали, что высокая доза Т-2 задерживает овуляцию из -за задержки созревания фолликула . ​​Это, возможно, задерживает последующую лютеинизацию , что делает невозможным зачатие самок животных.

T-2 также влияет на плодовитость быков. В 1998 году было обнаружено, что заплесневелое сено влияет на качество спермы быков. Анализ заплесневелого сена показал, что T-2 присутствует. Соединение снижает подвижность сперматозоидов и уровень тестостерона, а также увеличивает частоту морфологических аномалий в сперматозоидах.

Печень является еще одной целью микотоксина. Это один из первых органов, через который проходит соединение после приема внутрь. Здесь оно вызывает снижение экспрессии белков CYP1A у кроликов, свиней и крыс. Активность CYP3A также снижается у свиней. Эти ферменты помогают метаболизировать лекарства, которые проходят через печень. Снижение активности может привести к увеличению неметаболизированных лекарств в плазме. Это может иметь опасные последствия для здоровья животного. [26]

Все упомянутые эффекты возникают при приеме Т-2 в высоких дозах. Животные способны метаболизировать соединение с помощью ферментов семейства CYP3A, как и люди.

Процедуры

На данный момент не существует специфической терапии отравлений микотоксинами Т-2. [21] Воздействие микотоксина обычно сопровождается стандартизированным лечением токсичных соединений с целью снижения эффекта токсина. Это включает использование активированного угля , который имеет высокую связывающую способность 0,48 мг микотоксина Т-2 на 1 мг угля. [21] При контакте с кожей используются мыло и вода для снижения дермальных эффектов. [21] В качестве своего рода профилактики , антиоксиданты , как полагают, обладают свойствами, которые могут принести пользу. [20]

Приложение

В настоящее время нет приложений, кроме военных, для микотоксинов Т-2; однако есть некоторые правдоподобные терапевтические применения. Благодаря их способностям, исследования показывают возможные применения микотоксина в качестве стимуляторов роста, антибиотиков , противовирусных средств , как противолейкемических и противомалярийных средств . [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Токсин Т-2: основные данные". CBWInfo.com . Архивировано из оригинала 12 октября 2008 г.
  2. ^ Boonen J, Malysheva SV, Taevernier L, Diana Di Mavungu J, De Saeger S, De Spiegeleer B (ноябрь 2012 г.). "Проникновение выбранных модельных микотоксинов в кожу человека". Токсикология . 301 (1–3): 21–32. Bibcode : 2012Toxgy.301...21B. doi : 10.1016/j.tox.2012.06.012. PMID  22749975.
  3. ^ Pitt JI (июль 1989 г.). Semple RL, Frio AS, Hicks PA, Lozare JW (ред.). Введение в микотоксины . Профилактика и контроль микотоксинов в продовольственном зерне. Материалы помощи для учебного курса. Бангкок.
  4. ^ Шульц ГП (1982). Химическая война в Юго-Восточной Азии и Афганистане: обновление (отчет). Государственный департамент США, Бюро по связям с общественностью, Управление общественных коммуникаций, Редакционный отдел.
  5. ^ Колдуэлл РД (1983). «Желтый дождь» или естественные токсины?». Nature . 301 (5902): 651. Bibcode : 1983Natur.301Q.651C. doi : 10.1038/301651a0 . S2CID  4263047.
  6. ^ ab "Желтый дождь падает". New York Times . 3 сентября 1987 г. Архивировано из оригинала 9 ноября 2012 г. Получено 20 января 2022 г. Желтый дождь — это экскременты пчел джунглей. Он желтый от переваренных зерен пыльцы, и он падает с роев пчел слишком высоко, чтобы его можно было увидеть. Его теория оказывается совершенно верной. Собственные исследования правительства, все еще неопубликованные, доказывают, что источником являются пчелы, а не бомбы.
  7. ^ Meselson MS, Robinson JP (июнь 2008 г.). «Дело о желтом дожде: уроки из дискредитированного утверждения». В Clunan AL, Lavoy PR, Martin SB (ред.). Терроризм, война или болезнь? Раскрытие использования биологического оружия . Стэнфорд: Stanford University Press. стр. 72–96. Архивировано из оригинала 27.07.2014 . Получено 03.09.2015 .
  8. ^ Чжан Цз (1977). «Исследование происхождения и анализ пыльцы «желтого дождя» в Северном Цзянсу». Кэсюэ Тонбао . 22 : 409–12.
  9. ^ Zilinskas RA (август 1997). «Биологическое оружие Ирака. Прошлое как будущее?». JAMA . 278 (5): 418–424. doi :10.1001/jama.1997.03550050080037. PMID  9244334.
  10. ^ CBRNE - Микотоксины T-2 на eMedicine
  11. ^ Marin S, Ramos AJ, Cano-Sancho G, Sanchis V (октябрь 2013 г.). «Микотоксины: возникновение, токсикология и оценка воздействия». Пищевая и химическая токсикология . 60 : 218–237. doi :10.1016/j.fct.2013.07.047. PMID  23907020.
  12. ^ Torp M, Langseth W (1999). «Производство токсина T-2 грибком Fusarium, напоминающим Fusarium poae». Mycopathologia . 147 (2): 89–96. doi :10.1023/A:1007060108935. PMID  10967967. S2CID  13540977.
  13. ^ Wu QH, Wang X, Yang W, Nüssler AK, Xiong LY, Kuča K и др. (июль 2014 г.). «Окислительная стресс-опосредованная цитотоксичность и метаболизм токсина T-2 и дезоксиниваленола у животных и людей: обновление». Архивы токсикологии . 88 (7): 1309–1326. Bibcode : 2014ArTox..88.1309W. doi : 10.1007/s00204-014-1280-0. PMID  24894432. S2CID  14146122.
  14. ^ ab Li Y, Wang Z, Beier RC, Shen J, De Smet D, De Saeger S, Zhang S (апрель 2011 г.). "Токсин T-2, трихотеценовый микотоксин: обзор токсичности, метаболизма и аналитических методов". Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 59 (8): 3441–3453. Bibcode : 2011JAFC...59.3441L. doi : 10.1021/jf200767q. PMID  21417259.
  15. ^ Timbrell JA (2013-01-28). Принципы биохимической токсикологии (4-е изд.). Boca Raton: CRC Press. doi :10.3109/9781420007084. ISBN 978-0-429-12493-8.
  16. ^ "Токсин Т-2 из Fusarium sp., порошок, ≥98% (ВЭЖХ)". Sigma-Aldridge .
  17. ^ Desjardins AE, Hohn TM, McCormick SP (сентябрь 1993 г.). «Биосинтез трихотецена у видов Fusarium: химия, генетика и значение». Microbiological Reviews . 57 (3): 595–604. doi :10.1128/MMBR.57.3.595-604.1993. PMC 372927 . PMID  8246841. 
  18. ^ Wan Q, Wu G, He Q, Tang H, Wang Y (март 2015 г.). «Токсичность острого воздействия токсина T-2, оцененная методом метабономики». Molecular BioSystems . 11 (3): 882–891. doi :10.1039/C4MB00622D. PMID  25588579.
  19. ^ Escrivá L, Font G, Manyes L (апрель 2015 г.). «Исследования токсичности in vivo микотоксинов fusarium за последнее десятилетие: обзор». Food and Chemical Toxicology . 78 : 185–206. doi : 10.1016/j.fct.2015.02.005. PMID  25680507.
  20. ^ abcd Adhikari M, Negi B, Kaushik N, Adhikari A, Al-Khedhairy AA, Kaushik NK, Choi EH (май 2017 г.). "Микотоксин T-2: токсикологические эффекты и стратегии дезактивации". Oncotarget . 8 (20): 33933–33952. doi :10.18632/oncotarget.15422. PMC 5464924 . PMID  28430618. 
  21. ^ abcde Wannemacher RW, Weiner SL (1997). "Глава 34: Трихотеценовые микотоксины". Медицинские аспекты химической и биологической войны . Издательство правительства США. С. 655–676. ISBN 9789997320919.
  22. ^ Semple RL, Frio AS, Hicks PA, Lozare JV (1989). Профилактика и контроль микотоксинов в продовольственном зерне. Региональная сеть ПРООН/ФАО по межгосударственному сотрудничеству в области технологий предуборочной обработки и контроля качества продовольственного зерна (REGNET) и Программа послеуборочной обработки зерна АСЕАН (отчет). Таиланд.
  23. ^ Cortinovis C, Pizzo F, Spicer LJ, Caloni F (октябрь 2013 г.). «Микотоксины Fusarium: влияние на репродуктивную функцию домашних животных — обзор». Theriogenology . 80 (6): 557–564. doi :10.1016/j.theriogenology.2013.06.018. PMID  23916251.
  24. ^ Юань Г, Ван И, Юань Х, Чжан Т, Чжао Дж, Хуан Л, Пэн С (апрель 2014 г.). «Токсин Т-2 вызывает токсичность развития и апоптоз у эмбрионов данио-рерио». Журнал наук об окружающей среде . 26 (4): 917–925. Bibcode : 2014JEnvS..26..917Y. doi : 10.1016/S1001-0742(13)60510-0. PMID  25079423.
  25. ^ Mackei M, Orbán K, Molnár A, Pál L, Dublecz K, Husvéth F и др. (январь 2020 г.). «Клеточные эффекты токсина T-2 на моделях первичной культуры гепатоцитов у кур». Токсины . 12 (1): 46. doi : 10.3390/toxins12010046 . PMC 7020465 . PMID  31941063. 
  26. ^ Goossens J, De Bock L, Ossselaere A, Verbrugghe E, Devreese M, Boussery K и др. (Июль 2013 г.). «Микотоксин T-2 ингибирует активность гепатоцитарного цитохрома P4503A у свиней». Food and Chemical Toxicology . 57 : 54–56. doi :10.1016/j.fct.2013.03.009. PMID  23524315.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки