Лекарственная толерантность или лекарственная нечувствительность — это фармакологическая концепция, описывающая сниженную реакцию субъектов на наркотик после его многократного использования. Увеличение его дозировки может повторно усилить действие наркотика; однако это может ускорить толерантность, еще больше снижая действие наркотика. Лекарственная толерантность указывает на употребление наркотиков, но не обязательно связана с наркотической зависимостью или привыканием . [4] Процесс развития толерантности обратим (например, через наркотический отпуск [5] ) и может включать как физиологические, так и психологические факторы. [6]
Также может развиться лекарственная толерантность к побочным эффектам , [7] в этом случае толерантность является желательной характеристикой. Медицинское вмешательство, целью которого является повышение толерантности (например, аллерген-иммунотерапия , при которой человек подвергается воздействию все большего и большего количества аллергена для уменьшения аллергических реакций ), называется лекарственной десенсибилизацией . [8]
Противоположной концепцией толерантности к наркотикам является обратная толерантность , в этом случае реакция или эффект субъекта будут усиливаться после его повторного использования. Эти два понятия не являются несовместимыми, и толерантность может иногда приводить к обратной толерантности. Например, у сильно пьющих людей изначально развивается толерантность к алкоголю (требующая от них большего количества, чтобы достичь аналогичного эффекта), но чрезмерное употребление алкоголя может вызвать повреждение печени , что затем подвергает их риску интоксикации при употреблении даже очень малых количеств алкоголя. [9]
Переносимость препарата не следует путать с переносимостью препарата , которая определяет степень, в которой пациент может переносить явные побочные эффекты препарата.
Тахифилаксия — это подкатегория лекарственной толерантности, относящаяся к случаям внезапного кратковременного возникновения толерантности после приема препарата. [10]
Фармакодинамическая толерантность начинается, когда клеточный ответ на вещество снижается при повторном использовании. Распространенной причиной фармакодинамической толерантности являются высокие концентрации вещества, постоянно связывающегося с рецептором , десенсибилизирующего его посредством постоянного взаимодействия. [11] Другие возможности включают снижение плотности рецепторов (обычно связанное с агонистами рецепторов), другие механизмы, приводящие к изменениям в скорости активации потенциала действия или изменениям в транскрипции белка среди других адаптаций. [12] [13] Фармакодинамическая толерантность к антагонисту рецептора включает в себя обратный процесс, т. е. повышенную скорость активации рецептора, увеличение плотности рецептора или другие механизмы.
Хотя большинство случаев фармакодинамической толерантности происходит после длительного воздействия препарата, могут возникнуть случаи острой или мгновенной толерантности (тахифилаксии). [14]
Фармакокинетика относится к абсорбции, распределению, метаболизму и выведению лекарственных средств (ADME). Все психоактивные лекарственные средства сначала всасываются в кровоток, переносятся кровью в различные части тела, включая место действия (распределение), расщепляются каким-то образом (метаболизм) и в конечном итоге выводятся из организма (выведение). Все эти факторы являются очень важными детерминантами важнейших фармакологических свойств лекарственного средства, включая его силу, побочные эффекты и продолжительность действия.
Фармакокинетическая толерантность (диспозиционная толерантность) возникает из-за уменьшения количества вещества, достигающего места, на которое оно воздействует. Это может быть вызвано увеличением индукции ферментов , необходимых для деградации препарата, например, ферментов CYP450. Чаще всего это наблюдается с такими веществами, как этанол .
Этот тип толерантности наиболее очевиден при пероральном приеме, поскольку другие пути введения лекарств обходят метаболизм первого прохода . Индукция ферментов частично отвечает за явление толерантности, при котором повторное использование лекарства приводит к снижению его эффекта. Однако это лишь один из нескольких механизмов, приводящих к толерантности.
Поведенческая толерантность возникает при использовании определенных психоактивных препаратов, когда толерантность к поведенческому эффекту препарата, такому как повышенная двигательная активность метамфетамина, возникает при повторном использовании. Это может происходить посредством обучения, независимого от препарата, или как форма фармакодинамической толерантности в мозге; предыдущий механизм поведенческой толерантности возникает, когда человек учится, как активно преодолевать вызванные препаратом нарушения посредством практики. Поведенческая толерантность часто зависит от контекста, то есть толерантность зависит от среды, в которой вводится препарат, а не от самого препарата. [15] Поведенческая сенсибилизация описывает противоположное явление.
на важность многочисленных психосоциальных факторов, в своей основе наркотическая зависимость включает биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызывающего злоупотребление, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, а также к потере контроля над употреблением наркотиков, что определяет состояние зависимости. ... В большом объеме литературы показано, что такая индукция ΔFosB в нейронах типа D1 [nucleus accumbens] повышает чувствительность животного к наркотикам, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему наркотиков, предположительно, через процесс положительного подкрепления ... Другой целью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии наркотиков, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения наркотиками.
41
. ... Более того, появляется все больше доказательств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительных периодов времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
, вызванное употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к рецидивирующему употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое.
Зависимость: Термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивное употребление наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.